Projekti / Programi
Proteinurija in drugi neinvazivni pokazatelji zavrnitve presajene ledvice
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.06.00 |
Medicina |
Srce in ožilje |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B500 |
Biomedicinske vede |
Imunologija, serologija, transplantacija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
presaditev ledvice, zavrnitev presadka, proteinurija, nenivazivni pokazatelji zavrnitve
Raziskovalci (13)
Organizacije (2)
Povzetek
Dolgoročno preživetje presajenih ledvic se v zadnjih dveh desetletjih ni pomembno izboljšalo. Glavni vzrok odpovedi presajene ledvice je zavrnitev presadka. Razlikujemo z limfociti T posredovano (celično) in s protitelesi posredovano (humoralno) zavrnitev. Humoralna zavrnitev ima slabšo prognozo in je glavni vzrok odpovedi delovanja presadka. Standardni način ugotavljanja zavrnitve je patohistološka analiza vzorca ledvične biopsije. Ledvična biopsija je invaziven poseg, povezan s krvavitvami in večjim tveganjem za izgubo presadka. Biopsijo presadka napravimo, ko ugotovimo poslabšanje ledvičnega delovanja. Problem predstavlja tudi nespecifičnost patohistoloških sprememb. Zato se iščejo neinvazivni pokazatelji zavrnitve v seču in krvi, s katerimi bi prepoznali zavrnitev in vrsto zavrnitve že pred zmanjšanjem ledvičnega delovanja.
Epidemiološke raziskave so pokazale, da je zvečano izločanje beljakovin v seču (proteinurija) neodvisni dejavnik tveganja za krajše preživetje presajene ledvice. Proteinurija je pokazatelj okvare endotelnih celic ledvičnih žil in tubulnih epitelnih celic. Posledica je zvečana prepustnost za beljakovine, ki se iz plazme izločijo v seč. Ker zavrnitev presajene ledvice povzroči okvaro endotelnih in tubulnih epitelnih celic, pričakujemo zvečanje proteinurije še pred napredovalo okvaro in zmanjšanjem delovanja presadka. Kljub dejstvu, da je zavrnitev najpogostejši vzrok odpovedi presajene ledvice, so možni tudi drugi vzroki proteinurije (npr. ponovitev glomerulne bolezni, diabetična okvara presadka). Da bi razlikovali med zavrnitvijo in drugimi boleznimi presajene ledvice, imamo na razpolago tudi druge pokazatelje imunološke okvare presadka. Pri humoralni zavrnitvi je ključen razvoj protiteles, ki se vežejo na antigene presajene ledvice. Najpomembnejša so protitelesa proti humanim levkocitnim antigenom darovalca. V zadnjem času ugotavljajo pomembno vlogo protiteles proti receptorjem za angiotenzin II in receptorjem za endotelin na endotelnih celicah. Ker nekatera protitelesa aktivirajo komplement, lahko v seču bolnikov s humoralno zavrnitvijo pričakujemo prisotnost končnega litičnega kompleksa komplementa C5b-9. Zaradi poškodbe filtracijske pregrade ledvičnih telesc, se v seču pojavijo epitelne celice – podociti.
Cilji raziskovalnega projekta so na osnovi sprememb proteinurije v povezavi z ostalimi predlaganimi neinvazivnimi pokazatelji zavrnitve v seču in serumu:
1. napovedati zavrnitev presajene ledvice pred zmanjšanjem ledvičnega delovanja,
2. razlikovati med celično in humoralno zavrnitvijo, ki imata različno zdravljenje in prognozo.
Vlogo proteinurije in drugih neinvazivnih pokazateljev zavrnitve presajene ledvice bomo preučili v (1.) historični kohortni in (2.) prospektivni potrditveni raziskavi.
(1.) V historično kohortno raziskavo bomo vključili celotno nacionalno kohorto bolnikov, ki so od januarja 2000 do decembra 2012 prejeli ledvico umrlega darovalca in so imeli zaradi poslabšanja ledvičnega delovanja napravljeno biopsijo in potrjeno zavrnitev. Ocenili bomo občutljivost in specifičnost zvečanja proteinurije v vzorcu seča za ugotavljanje zavrnitve in vrste zavrnitve.
(2.) V potrditveni kohortni raziskavi bomo v rednih časovnih razmakih spremljali proteinurijo in ostale predlagane neinvazivne pokazatelje zavrnitve ter prospektivno ovrednotili njihovo vlogo pri zgodnjem napovedovanju zavrnitve. Drugi del raziskovalnega projekta je zasnovan kot prospektivna kontrolirana raziskava pri bolnikih, ki so oz. bodo prejeli ledvico umrlega darovalca od januarja 2014. Z raziskavo želimo potrditi hipotezo, da lahko s pomočjo spremljanja proteinurije in ostalih neinvazivnih pokazateljev zavrnitve pravočasno ugotovimo zavrnitev presadka in napovemo vrsto zavrnitve pred zmanjšanjem delovanja presadka.
Z zgodnjim odkritjem zavrnitve lahko prilagodimo imunosupresivno zdravljenje še pred poslabšanjem ledvičnega delovanja in s tem preprečimo nepopravljivo okvaro presadka in morda podaljšamo preživetje presajen
Pomen za razvoj znanosti
Spremljanje proteinurije predstavlja obetaven neinvaziven način zgodnjega odkrivanja zavrnitve presajene ledvice. Stopnja proteinurije in vrsta s sečem izločenih beljakovin (glomerulna ali tubulna proteinurija) nam lahko pomagata razlikovati med celično in humoralno zavrnitveno reakcijo, ki imata različno zdravljenje in dolgoročno prognozo.
Ker s sodobnimi imunosupresivnimi zdravili lahko zavrnitev presajene ledvice učinkovito zdravimo, je zgodnje odkritje še reverzibilne oblike zavrnitvene reakcije ključnega pomena za končni uspeh zdravljenja. Poleg tega lahko z neinvazivnimi preiskavnimi metodami, ki nam pomagajo odkriti zavrnitev presadka pred poslabšanjem ledvičnega delovanja, preprečimo nastanek nepopravljive okvare parenhima presajene ledvice. S spremljanjem proteinurije v povezavi z drugimi neinvazivnimi pokazatelji imunskega stanja lahko zmanjšamo neželene učinke nezadostne ali prekomerne imunosupresije.
Z zgodnjim odkrivanjem in zdravljenjem zavrnitve morda lahko izboljšamo dolgoročno preživetje presajene ledvice, ki se v zadnjih desetletjih ni bistveno spremenilo.
Pomen za razvoj Slovenije
Zgodnje prepoznavanje zavrnitve presajene ledvice, vrste zavrnitvene reakcije ter pravočasno zdravljenje zavrnitve lahko prispeva k izboljšanju dolgoročnega preživetja presajenih ledvic, ki se v zadnjih dveh desetletjih ni bistveno spremenilo. Zgodnje prepoznavanje zavrnitve lahko prepreči bolnišnično zdravljenje ali skrajša čas bolnišničnega zdravljenja. Poleg tega je zdravljenje zgodnje zavrnitve bolj učinkovito, krajše in zato cenejše. Daljše preživetje presajene ledvice ima pozitiven ekonomski učinek za celoten zdravstveni sistem, saj je nadomestno zdravljenje končne ledvične odpovedi s presaditvijo ledvice bistveno cenejše od nadomestnega zdravljenja z dializo.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
