Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Dejavniki povzročitelja in gostitelja, ki vplivajo na klinične znake, težo in izid lymske borelioze

Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
3.01.00  Medicina  Mikrobiologija in imunologija   

Koda Veda Področje
B007  Biomedicinske vede  Medicina (človek in vretenčarji) 

Koda Veda Področje
3.01  Medicinske in zdravstvene vede  Temeljna medicina 
Ključne besede
Lymska borelioza, simptomi po lymski boreliozi, interakcije gostitelj-povzročitelj, genomika, proteomika, GWAS, polimorfizmi, imusko neravnovesje
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Raziskovalci (25)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  27886  dr. Petra Bogovič  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2017 - 2020  144 
2.  24350  dr. Tjaša Cerar Kišek  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2017 - 2020  204 
3.  20134  dr. Mojca Čižek Sajko  Reprodukcija človeka  Raziskovalec  2018 - 2020  106 
4.  37227  Katarina Čurič  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2017 - 2020 
5.  38525  dr. Lea Hošnjak  Medicina  Raziskovalec  2019 - 2020  116 
6.  26484  dr. Andrej Kastrin  Medicina  Raziskovalec  2017 - 2018  146 
7.  33073  Mateja Klep Breskvar    Tehnični sodelavec  2017 - 2020 
8.  30696  dr. Miša Korva  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2017 - 2020  173 
9.  34820  Lidija Lepen  Medicina  Raziskovalec  2017 - 2020 
10.  13299  dr. Stanka Lotrič Furlan  Mikrobiologija in imunologija  Upokojeni raziskovalec  2017 - 2020  334 
11.  19481  Jolanda Munih  Mikrobiologija in imunologija  Tehnični sodelavec  2017 - 2020  58 
12.  38342  Mirijam Nahtigal Klevišar  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2017 - 2020  25 
13.  37491  dr. Klemen Pavlič  Javno zdravstvo (varstvo pri delu)  Raziskovalec  2018  24 
14.  33996  Petra Podkrajšek    Tehnični sodelavec  2017 - 2020 
15.  20473  Mateja Poljanšek    Tehnični sodelavec  2017 - 2020 
16.  22350  dr. Tereza Rojko  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2017 - 2020  106 
17.  20474  Simona Rojs    Tehnični sodelavec  2017 - 2020 
18.  33230  dr. Nina Ružić Gorenjec  Matematika  Raziskovalec  2018 - 2020  51 
19.  20475  Andreja Sorman    Tehnični sodelavec  2017 - 2020 
20.  33995  Jadranka Stojnič    Tehnični sodelavec  2017 - 2020 
21.  13301  dr. Franc Strle  Mikrobiologija in imunologija  Vodja  2017 - 2020  842 
22.  24091  dr. Daša Stupica  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2017 - 2020  176 
23.  39163  Maša Velušček  Mikrobiologija in imunologija  Mladi raziskovalec  2017 - 2020  30 
24.  34858  Darja Vidmar  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2017 - 2020  16 
25.  20472  Marija Žitko    Tehnični sodelavec  2017 - 2020 
Organizacije (2)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0312  Univerzitetni klinični center Ljubljana  Ljubljana  5057272000  76.627 
2.  0381  Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta  Ljubljana  1627066  46.192 
Povzetek
Izhodišča: Eden največjih nerešenih kliničnih problemov pri lymski boreliozi (LB) so težave (sindromi), ki pri nekaterih bolnikih ostanejo po preboleli bolezni: bolečine, utrujenost ali nevrokognitivni simptomi po zgodnji LB, »centralna prekomerna reaktivnost« in na antibiotike neodzivni lymski artritis. Razlaga za te sindrome bi lahko bila perzistenca borelijske okužbe, vendar perzistenca v raziskavah ni bila dokazana in dodatno zdravljenje z antibiotiki ni bilo uspešno. Novi podatki kažejo, da bi bili ti sindromi lahko odraz nepravilnih imunskih odzivov. Pred nedavnim so namreč ugotovili seve B. burgdorferi z izrazito vnetno aktivnostjo (RST1) in polimorfizem gostitelja (TLR1-1805GG), povezan z neugodnim izhodom bolezni; prekomerni imunski odzivi in neugodni klinični izidi, ki se kažejo s hujšo zgodnjo obliko bolezni in s pojavom na antibiotike neodzivnega lymskega artritisa, so bili bolj pogosti in izraziti, kadar sta bila prisotna oba dejavnika. Videti je, da je neprimeren imunski odziv, ki se kaže s povišanimi ravnmi CCL19 in IL-23, tudi dejavnik tveganja za pojav ali vztrajanje težav po antibiotičnemu zdravljenju zgodnjih oblik LB. Omenjene ugotovitve kažejo, da borelijski in gostiteljevi genetski dejavniki sodelujejo pri oblikovanju neustreznih imunskih odzivov in bolj hude bolezni in so osnova za novo, "imunsko" paradigmo za raziskave teh sindromov. Zaenkrat je poznavanje borelijskih in gostiteljevih genetskih dejavnikov v patogenezi LB še zelo omejeno, mehanizmi, odgovorni za neugodne klinične izhode bolezni, pa ostajajo neznani. Hipoteza: Neugoden klinični potek in izid LB, vključno s sindromi po preboleli LB, sta vsaj deloma odraz neustreznih imunskih odgovorov, ki jih oblikujejo genetske značilnosti tako gostitelja kot borelij, ki povzročijo bolezen. Cilji: Prepoznati borelijske in gostiteljeve genetske dejavnike, vpletene v neželene klinične izide, in pojasniti osnovne imunske mehanizme, ki so odgovorni za hujši potek bolezni in sindrome po preboleli LB. Specifični cilji: Cilj 1: S pomočjo sekveniranja in masne spektrometrije identificirati proteine in gene borelij, ki so povezani z večjo patogenostjo in smo jih izolirali pri bolnikih z različnimi kliničnimi manifestacijami LB; Cilj 2: Določiti genetske dejavnike gostitelja, povezane s hujšo bolezensko sliko in sindromi po preboleli LB, s pomočjo Infinitum ImmunoArray, ki temelji na GWAS; in Cilj 3: Z uporabo Luminex-a in RNA sekveniranja pojasniti mehanizme, s katerimi izbrani borelijski sevi v kombinaciji s polimorfizmi gostitelja, privedejo do neustreznih imunskih odzivov in do neugodnih kliničnih izidov. Zasnova raziskave: Uporabili bomo vrhunske sekvencijske, genotipizacijske in proteomske pristope za oceno borelijskih in gostiteljevih genetskih dejavnikov, ki so odgovorni za neustrezne imunske odzive in neželene klinične izide. Borelijske izolate bomo pridobili iz vzorcev bolnikov z različnimi manifestacijami in izhodi LB; pri istih bolnikih bomo iskali genske polimorfizme. Ugotovitve bomo povezali s kliničnimi podatki (teža bolezni in njen izid, prisotnost težav po preboleli LB). Pomen: Opredelili bomo nove dejavnike mikroorganizma in gostitelja, ki prispevajo k težjem poteku in slabšem izhodu bolezni, in verjetno odkrili biomarkerje za identifikacijo bolnikov z večjim tveganjem za neželene klinične izide. Boljše razumevanje patogeneze bi lahko omogočilo pripravo bolj racionalnih in učinkovitih strategij zdravljenja bolnikov s sindromi po preboleli LB. Predlagani pristop bi bil lahko osnova za raziskovanje zapletov po zdravljenju in neugodnih izidov pri drugih okužbah.
Pomen za razvoj znanosti
Predlog je inovativen, saj združuje najnovejše vrhunske tehnike, nove koncepte o interakcijah med gostiteljem in patogenom in translacijske raziskave pri človeku, z namenom, da bi razjasnili vzroke neugodnega poteka in izida lymske borelioze (LB). Naše nedavne ugotovitve, ki kažejo, da so neugodni imunski odzivi, povezani s hujšim potekom LB in s težavami po preboleli LB, odraz genetskih dejavnikov tako mikroorganizma (virulenten sev RST1 B. burgdorferi) kot gostitelja (polimorfizem TLR1-1805GG), so osnova za nov pristop v raziskovanju bolnikov s sindromi po preboleli LB.  V sedanjem predlogu gradimo na teh izhodiščih. Z uporabo najnovejših naprednih tehnologij nameravamo odkriti dejavnike borelij (beljakovine in gene) in gostitelja (posamezni nukleotidni polimorfizmi, SNP), ki so povezani z neuravnoteženimi imunskimi odzivi, težjim potekom bolezni in vztrajanjem simptomov po erythema migrans, lymski nevroborreliozi in kroničnem atrofičnem akrodermatitisu, kakor tudi s sindromom »centralne prekomerne reaktivnosti«. Uporabili bomo vrhunske sekvencijske, genotipizacijske in proteomske pristope za oceno borelijskih in gostiteljevih genetskih dejavnikov, ki so odgovorni za neustrezne imunske odzive in povezani z neželenimi kliničnimi izidi. Borelijske izolate bomo pridobili iz vzorcev bolnikov z različnimi manifestacijami in izhodi LB; pri istih bolnikih bomo iskali genske polimorfizme. Ugotovitve bomo povezali s kliničnimi podatki (teža bolezni in njen izid, prisotnost težav po preboleli LB).   Pričakujemo, da bomo z uporabljenim pristopom pridobili povsem nove podatke o genetiki gostitelja in povzročitelja ter o njihovem vplivu na (neuravnotežene) imunske odzive in na (neugoden) potek in izid LB.   Predlagani pristop bo lahko služil tudi kot model za raziskovanje nekaterih drugih bolezni, ki jih prenašajo klopi in bi lahko bil podlaga za nove, usmerjene terapevtske pristope pri bolnikih, ki imajo težave kljub ustreznemu antibiotičnemu zdravljenju LB.
Pomen za razvoj Slovenije
- Predlagani predlog projekta je v celoti zasnovan na dogajanju v ljudeh, zato bodo ugotovitve vplivale na klinično obravnavo. - Pričakujemo, da bodo nekateri od novoodkritih dejavnikov tveganja uporabni v diagnostiki kot biomarkerji za odkrivanje bolnikov s povečanim tveganjem za težak potek in neugoden izid lymske borelioze. - Upamo, da bo boljše razumevanje patogeneze poteka in izida lymske borelioze lahko osnova za nove terapevtske pristope pri bolnikih s težavami (sindromi) po prebolelei lymski boreliozi.
Najpomembnejši znanstveni rezultati Zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati Zaključno poročilo
Zgodovina ogledov
Priljubljeno