Projekti / Programi
Dejavniki povzročitelja in gostitelja, ki vplivajo na klinične znake, težo in izid lymske borelioze
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.01.00 |
Medicina |
Mikrobiologija in imunologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B007 |
Biomedicinske vede |
Medicina (človek in vretenčarji) |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
Lymska borelioza, simptomi po lymski boreliozi, interakcije gostitelj-povzročitelj, genomika, proteomika, GWAS, polimorfizmi, imusko neravnovesje
Raziskovalci (25)
Organizacije (2)
Povzetek
Izhodišča: Eden največjih nerešenih kliničnih problemov pri lymski boreliozi (LB) so težave (sindromi), ki pri nekaterih bolnikih ostanejo po preboleli bolezni: bolečine, utrujenost ali nevrokognitivni simptomi po zgodnji LB, »centralna prekomerna reaktivnost« in na antibiotike neodzivni lymski artritis. Razlaga za te sindrome bi lahko bila perzistenca borelijske okužbe, vendar perzistenca v raziskavah ni bila dokazana in dodatno zdravljenje z antibiotiki ni bilo uspešno. Novi podatki kažejo, da bi bili ti sindromi lahko odraz nepravilnih imunskih odzivov. Pred nedavnim so namreč ugotovili seve B. burgdorferi z izrazito vnetno aktivnostjo (RST1) in polimorfizem gostitelja (TLR1-1805GG), povezan z neugodnim izhodom bolezni; prekomerni imunski odzivi in neugodni klinični izidi, ki se kažejo s hujšo zgodnjo obliko bolezni in s pojavom na antibiotike neodzivnega lymskega artritisa, so bili bolj pogosti in izraziti, kadar sta bila prisotna oba dejavnika. Videti je, da je neprimeren imunski odziv, ki se kaže s povišanimi ravnmi CCL19 in IL-23, tudi dejavnik tveganja za pojav ali vztrajanje težav po antibiotičnemu zdravljenju zgodnjih oblik LB. Omenjene ugotovitve kažejo, da borelijski in gostiteljevi genetski dejavniki sodelujejo pri oblikovanju neustreznih imunskih odzivov in bolj hude bolezni in so osnova za novo, "imunsko" paradigmo za raziskave teh sindromov. Zaenkrat je poznavanje borelijskih in gostiteljevih genetskih dejavnikov v patogenezi LB še zelo omejeno, mehanizmi, odgovorni za neugodne klinične izhode bolezni, pa ostajajo neznani.
Hipoteza: Neugoden klinični potek in izid LB, vključno s sindromi po preboleli LB, sta vsaj deloma odraz neustreznih imunskih odgovorov, ki jih oblikujejo genetske značilnosti tako gostitelja kot borelij, ki povzročijo bolezen.
Cilji: Prepoznati borelijske in gostiteljeve genetske dejavnike, vpletene v neželene klinične izide, in pojasniti osnovne imunske mehanizme, ki so odgovorni za hujši potek bolezni in sindrome po preboleli LB.
Specifični cilji: Cilj 1: S pomočjo sekveniranja in masne spektrometrije identificirati proteine in gene borelij, ki so povezani z večjo patogenostjo in smo jih izolirali pri bolnikih z različnimi kliničnimi manifestacijami LB; Cilj 2: Določiti genetske dejavnike gostitelja, povezane s hujšo bolezensko sliko in sindromi po preboleli LB, s pomočjo Infinitum ImmunoArray, ki temelji na GWAS; in Cilj 3: Z uporabo Luminex-a in RNA sekveniranja pojasniti mehanizme, s katerimi izbrani borelijski sevi v kombinaciji s polimorfizmi gostitelja, privedejo do neustreznih imunskih odzivov in do neugodnih kliničnih izidov.
Zasnova raziskave: Uporabili bomo vrhunske sekvencijske, genotipizacijske in proteomske pristope za oceno borelijskih in gostiteljevih genetskih dejavnikov, ki so odgovorni za neustrezne imunske odzive in neželene klinične izide. Borelijske izolate bomo pridobili iz vzorcev bolnikov z različnimi manifestacijami in izhodi LB; pri istih bolnikih bomo iskali genske polimorfizme. Ugotovitve bomo povezali s kliničnimi podatki (teža bolezni in njen izid, prisotnost težav po preboleli LB).
Pomen: Opredelili bomo nove dejavnike mikroorganizma in gostitelja, ki prispevajo k težjem poteku in slabšem izhodu bolezni, in verjetno odkrili biomarkerje za identifikacijo bolnikov z večjim tveganjem za neželene klinične izide. Boljše razumevanje patogeneze bi lahko omogočilo pripravo bolj racionalnih in učinkovitih strategij zdravljenja bolnikov s sindromi po preboleli LB. Predlagani pristop bi bil lahko osnova za raziskovanje zapletov po zdravljenju in neugodnih izidov pri drugih okužbah.
Pomen za razvoj znanosti
Predlog je inovativen, saj združuje najnovejše vrhunske tehnike, nove koncepte o interakcijah med gostiteljem in patogenom in translacijske raziskave pri človeku, z namenom, da bi razjasnili vzroke neugodnega poteka in izida lymske borelioze (LB).
Naše nedavne ugotovitve, ki kažejo, da so neugodni imunski odzivi, povezani s hujšim potekom LB in s težavami po preboleli LB, odraz genetskih dejavnikov tako mikroorganizma (virulenten sev RST1 B. burgdorferi) kot gostitelja (polimorfizem TLR1-1805GG), so osnova za nov pristop v raziskovanju bolnikov s sindromi po preboleli LB. V sedanjem predlogu gradimo na teh izhodiščih. Z uporabo najnovejših naprednih tehnologij nameravamo odkriti dejavnike borelij (beljakovine in gene) in gostitelja (posamezni nukleotidni polimorfizmi, SNP), ki so povezani z neuravnoteženimi imunskimi odzivi, težjim potekom bolezni in vztrajanjem simptomov po erythema migrans, lymski nevroborreliozi in kroničnem atrofičnem akrodermatitisu, kakor tudi s sindromom »centralne prekomerne reaktivnosti«.
Uporabili bomo vrhunske sekvencijske, genotipizacijske in proteomske pristope za oceno borelijskih in gostiteljevih genetskih dejavnikov, ki so odgovorni za neustrezne imunske odzive in povezani z neželenimi kliničnimi izidi. Borelijske izolate bomo pridobili iz vzorcev bolnikov z različnimi manifestacijami in izhodi LB; pri istih bolnikih bomo iskali genske polimorfizme. Ugotovitve bomo povezali s kliničnimi podatki (teža bolezni in njen izid, prisotnost težav po preboleli LB).
Pričakujemo, da bomo z uporabljenim pristopom pridobili povsem nove podatke o genetiki gostitelja in povzročitelja ter o njihovem vplivu na (neuravnotežene) imunske odzive in na (neugoden) potek in izid LB.
Predlagani pristop bo lahko služil tudi kot model za raziskovanje nekaterih drugih bolezni, ki jih prenašajo klopi in bi lahko bil podlaga za nove, usmerjene terapevtske pristope pri bolnikih, ki imajo težave kljub ustreznemu antibiotičnemu zdravljenju LB.
Pomen za razvoj Slovenije
- Predlagani predlog projekta je v celoti zasnovan na dogajanju v ljudeh, zato bodo ugotovitve vplivale na klinično obravnavo.
- Pričakujemo, da bodo nekateri od novoodkritih dejavnikov tveganja uporabni v diagnostiki kot biomarkerji za odkrivanje bolnikov s povečanim tveganjem za težak potek in neugoden izid lymske borelioze.
- Upamo, da bo boljše razumevanje patogeneze poteka in izida lymske borelioze lahko osnova za nove terapevtske pristope pri bolnikih s težavami (sindromi) po prebolelei lymski boreliozi.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Zaključno poročilo
