Projekti / Programi
Spremljanje imunskega odziva v realnem času po in situ vakcinaciji z elektrokemoterapijo in pridruženo gensko terapijo z interlevkinom-12
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.04.00 |
Medicina |
Onkologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B200 |
Biomedicinske vede |
Citologija, onkologija, kancerologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
intravitalno slikanje, imunski odziv, elektrokemoterapija, in situ vakcinacija, interlevkin 12
Raziskovalci (21)
Organizacije (2)
Povzetek
Imunoterapija raka je v zadnjih nekaj letih doživela renesanso. Trenutno v predkliničnih in kliničnih raziskavah testirajo številne nove pristope, nekaj jih je že vstopilo v klinično prakso. Ena izmed perspektivnih idej je, da bi uporabili ubite tumorske celice kot žive in situ vakcine in tako sprožili telesu lastni imunski odziv proti tumorskim antigenom iz ubitih celic. To bil lahko dosegli z različnimi lokalnimi ablacijskimi terapijami, ki so jim v zadnjem času pripisali sposobnost proženja t.i. imunogene celične smrti. Da pa bi bil ta odziv dolgoživ in sistemski, bi bilo potrebno te terapije optimizirati in jih kombinirati z imunoterapijami, ki pospešujejo telesu lastni imunski odziv.
Pred kratkim smo predlagali model, kako bi lahko elektrokemoterapijo uporabili kot in situ vakcino v kombinaciji z imuno terapijo v obliki genskega elektroprenosa interlevkina 12 (Sersa et al., Cancer Immunol Immunother, 2015). Elektrokemoterapija je ustaljena lokalna ablacijska terapija za zdravljenje kožnih in podkožnih tumorjev, pri kateri z aplikacijo elektroporacije lokalno povečamo kopičenje kemoterapevtikov. Genski elektroprenos je še ena biomedicinska aplikacija elektroporacije, ki je že dosegla klinično testiranje in to za lokalno dostavo močnega imunostimulatornega citokina interlevkina 12. Uporabnost predlaganega modela smo potrdili v klinični raziskavi na psih (Cemazar et al., Vet Comp Oncol, 2016), ampak natančni mehanizmi opažene protitumorske učinkovitosti na nivoju vpletenosti imunskih celic še niso bili razkriti.
Z razvojem novih slikovnih tehnologij, kot je npr. konfokalna mikroskopija, kombiniranih z novimi ali prenovljenimi in vivo in ex vivo tehnikami označevanja celic, je zdaj možno slikati dinamične interakcije med posamičnimi celicami imunskega sistema in s tumorskimi celicami direktno znotraj tumorskega mikrookolja in v limfnih organih.
V predlagani raziskavi želimo uporabili to napredno tehnologijo za sledenje imunskega odziva po z elektrokemoterpijo sporženo vakcinacijo v kombinaciji z elektrogenskim prenosom interlevkina 12. Najprej bomo ovrednotili terapevtsko učinkovitost obeh terapij in njune kombinacije s standardnimi fenomenološkimi modeli za dokazovanje lokalne in sistemske inhibicije rasti tumorjev. Nato bomo z uporabo konfokalnega mikroskopa in fluorescentnih označevalcev, določili prostorsko razporeditev celičnih smrti po elektrokemoterpiji in izražanja po elektrogenskem prenosu. Na koncu bomo imunološke dogodke v tumorju in okoliškem tkivu in tudi v limfnih vozlih poslikali še po kombinirani terapiji.
Rezultati predlagane raziskave nam bojo pomagali v razumevanju antitumrskih mehanizmov elektrokemoterapije in genskega elektroproenosa interlevkina 12, tar tako omogočili boljše planiranje kombinirane terapije, kar se tiče prilagoditve doz in zaporedja časovnih intervalov terapij. Poleg tega želimo metode slikanja, ki jih bomo razvili v okviru tega projekta na naših terapevtskih modelih, uporabiti v nadaljnjih raziskavah za ovrednotenje imunskega odgovora po drugih kombinacijah pred kliničnim testiranjem.
Pomen za razvoj znanosti
Kombinacija lokalnih ablacijskih terapij, kot so radioterapija, radiofrekvenčna ablacija in elektrokemoterapija, v kombinaciji z imunoterapijami imajo velik potencial za zdravljenje raka. Za doseganje polnega potenciala je potrebno ugotoviti še veliko o odgovoru imunskega sistema na terapije in njegove interakcije s kompleksnim mikrookoljem tumorjev. Intravitalno slikanje je zagotovo pomembno orodje za spremljanje imunskih odgovorov po terapijah, ki nam lahko pomaga razumeti mehanizme protitumorske učinkovitosti in tudi sproži nove ideje za zdravljenje raka. V predlaganem projektu želimo razviti izboljšane strategije zdravljenja z odkrivanjem točnih mehanizmov vpletenosti imunskega sistema pri protitumorski učinkovitosti, še posebej z ustrezneje določenim časom, zaporedjem in doziranjem pri terapijah. Poleg tega želimo metode slikanja, ki jih bomo razvili v okviru tega projekta na naših terapevtskih modelih, uporabiti v nadaljnjih raziskavah za ovrednotenje imunskega odgovora po drugih kombinacijah pred kliničnim testiranjem.
Pomen za razvoj Slovenije
Projekt ima lahko direkten vpliv na družbo, predvsem rakave bolnike. Predlagan projekt je namreč načrtovan kot predklinični projekt s potencialom za klinično uporabo; naša temeljna naloga je pomagati izboljšati kakovost življenja bolnikov z rakom. Pridobljeni podatki bi lahko pripomogli k uporabi terapevtskih metod in učinkovin uporabljenih v projektu (ECT, GET IL-12) in bi lahko vplivali na načrtovanje novih preizkusov zdravljenja raka. Glavna prednost predlaganega zdravljenja je v njegovi robustnosti v primerjavi z mnogimi drugimi biološkimi zdravljenji, ki ciljajo na samo eno lastnost raka, in v univerzalnosti našega pristopa proti različnim vrstam raka. Druga prednost je v tem, da ni potrebe bo identifikaciji tumorskih antigenov. To pomeni, da je ta kombiniran pristop primeren za zdravljenje različnih vrst raka ne glede na mutacije, in tudi, da pred terapijo niso potrebne drage diagnostične metode. Na primer, z uporabo predlaganega pristopa terapije bi bila manjša verjetnost ponovitve bolezni pri pacientih z melanomom, pristop bi lahko uporabili tudi pri zdravljenju drugih metastatskih rakov.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
