Projekti / Programi
Bilirubin kot zaščitni dejavnik pred razvojem kroničnih degenerativnih bolezni: serumski biomarker in možnosti farmakološke modulacije
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.06.00 |
Medicina |
Srce in ožilje |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B007 |
Biomedicinske vede |
Medicina (človek in vretenčarji) |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
bilirubin, biomarker, biliverdin, srčno-žilne bolezni, nevrodegenerativne bolezni, preventiva, spremembe življenjskega sloga
Raziskovalci (19)
Organizacije (4)
Povzetek
Bilirubin je v krvi prisoten v različnih kemijskih oblikah, in sicer konjugiran z glukuronsko kislino (direktni bilirubin), nekonjugiran-vezan na serumski albumin (indirektni bilirubin) in nekonjugiran-nevezan (prosti bilirubin). Bioaktivna oblika je prosti bilirubin, ki se ne meri rutinsko pri kliničnih preiskavah. Šele pred kratkim je bil prosti bilirubin v serumu prvič izmerjen, in sicer na majhnem številu posameznikov. Iz te raziskave je bilo ocenjeno, da je prostega bilirubina v serumu približno 10 nM. Pomembno je poudariti, da lahko nanomolarne koncentracije bilirubina zaščitijo celice pred 10.000-kratnim molskim prebitkom oksidantov. Ta izjemen učinek je moč razložiti s hipotezo, da se bilirubin, ki deluje kot antioksidant, ob prisotnosti prostih radikalov oksidira v biliverdin, nato pa ga reciklira encim biliverdin reduktaza nazaj v molekulo bilirubina. Skratka, bilirubin je močan endogeni antioksidant s protivnetnim in proti-trombotičnim delovanjem. Prav tako je v negativni povezavi s tveganjem za srčno-žilne bolezni, kot so ishemične bolezni srca, hipertenzija, sladkorna bolezen tipa 2, presnovni sindrom, debelost in ostale. Pomembno je, da lahko nekatere pozitivne spremembe načina življenja, kot npr. izguba telesne teže ali prenehanje kajenja, privedejo do značilno višjih vrednosti celokupnega serumskega bilirubina. Mi predpostavljamo, da ima bilirubin potencial kot biomarker za ugotavljanje pred-bolezenskih stanj (pred razvojem kroničnih degenerativnih bolezni) in da je možno serumske vrednosti bilirubina spreminjati.
V tem projektu bomo na večjem vzorcu zdravih prostovoljcev in prostovoljcev-bolnikov (srčno popuščanje in Parkinsonova bolezen) v serumskih vzorcih določili vse oblike bilirubina, vključno s prostim bilirubinom in prostim biliverdinom. Uvedli bomo nov parameter B/B (razmerje prosti bilirubin/prosti biliverdin) kot potencialni biološki pokazatelj za razvoj in/ali napredovanje kronične degenerativne bolezni, še posebej srčno-žilnih in nevrodegenerativnih, ki vsebujejo v svoji etiologiji oksidativni stres ali kronično vnetje. Poleg serumskih vzorcev bomo pri določenih prostovoljcih izbrali nove biološke tekočine, ki so pridobljene na manj invaziven način in določili bilirubin, kot so npr. slina in očesna tekočina.
Cilj projekta je ugotoviti, kako lahko zmerno povišamo serumske vrednosti bilirubina, da ojačamo njegovo zaščitno delovanje. In sicer bomo preverili sledeče hipoteze:
pozitivne spremembe življenjskega sloga (posledica manjše porabe bilirubina zaradi manjšega oksidativnega stresa in manjšega vnetja) – prospektivna raziskava na prostovoljcih, ki se bodo odločili za vsaj eno temeljito spremembo: i) prenehanje kajenja; ii) izguba prekomerne telesne teže; iii) povečanje telesne aktivnosti; iV) izboljšanje načina prehrane; v) znižanje psihosocialnega stresa.
farmakološke intervencije (povečanje koncentracije bilirubina v serumu): s povečanjem sinteze bilirubina (indukcija biliverdin reduktaze (BVR) in hem oksidaze-1 (HO-1), ki sta odgovorna za sintezo bilirubina), zaviranje privzema v jetrne celice (zaviranje aktivnosti organskih anionskih transporterjev (OATP) in bilitranslokaze (BTL), zaviranja njegove presnove v jetrnih celicah (zaviranje aktivnosti UDP-glukuronoziltransferaze (UGT1A1), ali preko izpodrivanja iz albumina (interakcije zdravilne učinkovine z bilirubinom, ki je vezan na albumin). Te raziskave iz področja farmakoloških modulacij bodo potekale v računalniških modelih (in silico), na celičnih kulturah (in vitro) ter živalskih modelih (in vivo). Cilj je ugotoviti nove klinične indikacije za zdravila, ki so že registrirana na trgu z uveljavljenimi varnostnimi profili.
Pomen za razvoj znanosti
Projekt bo pomembno prispeval k novim raziskovalnim smerem v medicini:
- naredili bomo prvo študijo na večjem številu prostovoljcev, ki bo raziskala odnos prostega bilirubina (biološko aktivna obliko, ki pa se ne meri v rutinskih kliničnih analizah) in celokupnega bilirubina v serumu (rutinsko določa v kliničnih laboratorijih). Odpira se možnost uporabe novih rutinskih meritev v kliničnih vzorcih.
- naredili bomo prvo raziskavo za določitev vloge prostega biliverdina v serumu z razvojem novega kliničnega parametra B / B (prosti bilirubin / prosti biliverdin). V primeru ugodnih rezultatov, se bo lahko pri veliko boleznih spremljal nov klinični parameter B/B, ki bo kazal na obseg oksidativnega stresa in vnetja, hkrati pa na sposobnost endogenega antioksidativnega odgovora.
- razvoj novih manj invazivnih metod zbiranja bioloških tekočin (slina, solzna tekočina) za oceno serumskih vrednosti bilirubina. To pomeni dolgoročno tudi razvoj novih "point-of-care" aparatov, ki bi jih zdravi posamezniki ali bolniki lahko imeli doma. Tukaj se odpirajo možnosti za ostale znanstvene vede, ki razvijajo detekcijske metode.
- iskanje novih kliničnih indikacij za zdravila, kil so na voljo na trgu z uveljavljenimi varnostnimi profili - uporaba že obstoječih zdravil lahko hitreje pride do bolnika, saj so bile varnostne študije že narejene.
- nov način spremljanja nefarmakoloških pristopov k bolniku, kot so uvedba zdravega življenjska sloga, npr. spremljanje antioksidativnega statusa pri uvedbi diete, izgubi telesne teže, zmanjševanju psiho-socialnega stresa, zdravega spanja. To odpira številne raziskovalne možnosti številnim, ki se ukvarjajo s preventivno medicino, zdravim načinom življenja. Hkrati pa preko možnosti spremljanja psiho-socialnega stresa omogoča tudi most med medicino in družboslovnimi vedami.
Pomen za razvoj Slovenije
Spremljanje kvalitete življenjskega sloga na kvantitativen način preko meritev različnih oblik bilirubina v majhnem vzorcu krvi (na cenovno dostopen način) odpira možnosti za razvoj aparatov, ki bi jih ljudje imeli doma. Tukaj lahko pride do nastanka novih produktov za podjetja, ki se ukvarjajo z biomedicinsko opremo.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
