Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Bilirubin kot zaščitni dejavnik pred razvojem kroničnih degenerativnih bolezni: serumski biomarker in možnosti farmakološke modulacije

Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
3.06.00  Medicina  Srce in ožilje   

Koda Veda Področje
B007  Biomedicinske vede  Medicina (človek in vretenčarji) 

Koda Veda Področje
3.02  Medicinske in zdravstvene vede  Klinična medicina 
Ključne besede
bilirubin, biomarker, biliverdin, srčno-žilne bolezni, nevrodegenerativne bolezni, preventiva, spremembe življenjskega sloga
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Raziskovalci (19)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  35380  dr. Jure Borišek  Kemija  Raziskovalec  2017 - 2019  61 
2.  36896  Barbara Buh    Tehnični sodelavec  2017 - 2018 
3.  30141  dr. Maša Černelič Bizjak  Psihologija  Raziskovalec  2017 - 2020  261 
4.  04537  dr. Mladen Franko  Varstvo okolja  Raziskovalec  2017 - 2020  608 
5.  11373  dr. Dimitar Hristovski  Računalništvo in informatika  Raziskovalec  2017 - 2020  152 
6.  24263  dr. Zala Jenko Pražnikar  Javno zdravstvo (varstvo pri delu)  Raziskovalec  2017 - 2020  232 
7.  27826  dr. Mihaela Jurdana  Nevrobiologija  Raziskovalec  2017 - 2020  205 
8.  15169  dr. Damijana Mojca Jurič  Nevrobiologija  Raziskovalec  2017 - 2020  103 
9.  26484  dr. Andrej Kastrin  Medicina  Raziskovalec  2017 - 2018  151 
10.  31463  dr. Dorota Agnieszka Korte  Varstvo okolja  Raziskovalec  2017 - 2020  157 
11.  17935  Jožica Košir    Tehnični sodelavec  2017 - 2020 
12.  08095  dr. Mojca Kržan  Nevrobiologija  Raziskovalec  2017 - 2020  272 
13.  26511  dr. Mitja Martelanc  Kemija  Raziskovalec  2018  73 
14.  29497  dr. Nikola Minovski  Farmacija  Raziskovalec  2017 - 2020  119 
15.  09775  dr. Marjana Novič  Kemija  Raziskovalec  2017 - 2020  618 
16.  24764  dr. Ana Petelin  Srce in ožilje  Raziskovalec  2017 - 2020  234 
17.  31817  dr. Mojca Stubelj  Javno zdravstvo (varstvo pri delu)  Raziskovalec  2017 - 2020  208 
18.  10974  dr. Irena Zajc  Biokemija in molekularna biologija  Tehnični sodelavec  2019 - 2020  134 
19.  29416  dr. Lovro Žiberna  Nevrobiologija  Vodja  2017 - 2020  248 
Organizacije (4)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0104  Kemijski inštitut  Ljubljana  5051592000  21.112 
2.  0381  Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta  Ljubljana  1627066  48.563 
3.  1540  Univerza v Novi Gorici  Nova Gorica  5920884000  14.255 
4.  2413  Univerza na Primorskem Fakulteta za vede o zdravju  Izola  1810014005  9.335 
Povzetek
Bilirubin je v krvi prisoten v različnih kemijskih oblikah, in sicer konjugiran z glukuronsko kislino (direktni bilirubin), nekonjugiran-vezan na serumski albumin (indirektni bilirubin) in nekonjugiran-nevezan (prosti bilirubin). Bioaktivna oblika je prosti bilirubin, ki se ne meri rutinsko pri kliničnih preiskavah. Šele pred kratkim je bil prosti bilirubin v serumu prvič izmerjen, in sicer na majhnem številu posameznikov. Iz te raziskave je bilo ocenjeno, da je prostega bilirubina v serumu približno 10 nM. Pomembno je poudariti, da lahko nanomolarne koncentracije bilirubina zaščitijo celice pred 10.000-kratnim molskim prebitkom oksidantov. Ta izjemen učinek je moč razložiti s hipotezo, da se bilirubin, ki deluje kot antioksidant, ob prisotnosti prostih radikalov oksidira v biliverdin, nato pa ga reciklira encim biliverdin reduktaza nazaj v molekulo bilirubina. Skratka, bilirubin je močan endogeni antioksidant s protivnetnim in proti-trombotičnim delovanjem. Prav tako je v negativni povezavi s tveganjem za srčno-žilne bolezni, kot so ishemične bolezni srca, hipertenzija, sladkorna bolezen tipa 2, presnovni sindrom, debelost in ostale. Pomembno je, da lahko nekatere pozitivne spremembe načina življenja, kot npr. izguba telesne teže ali prenehanje kajenja, privedejo do značilno višjih vrednosti celokupnega serumskega bilirubina. Mi predpostavljamo, da ima bilirubin potencial kot biomarker za ugotavljanje pred-bolezenskih stanj (pred razvojem kroničnih degenerativnih bolezni) in da je možno serumske vrednosti bilirubina spreminjati. V tem projektu bomo na večjem vzorcu zdravih prostovoljcev in prostovoljcev-bolnikov (srčno popuščanje in Parkinsonova bolezen) v serumskih vzorcih določili vse oblike bilirubina, vključno s prostim bilirubinom in prostim biliverdinom. Uvedli bomo nov parameter B/B (razmerje prosti bilirubin/prosti biliverdin) kot potencialni biološki pokazatelj za razvoj in/ali napredovanje kronične degenerativne bolezni, še posebej srčno-žilnih in nevrodegenerativnih, ki vsebujejo v svoji etiologiji oksidativni stres ali kronično vnetje. Poleg serumskih vzorcev bomo pri določenih prostovoljcih izbrali nove biološke tekočine, ki so pridobljene na manj invaziven način in določili bilirubin, kot so npr. slina in očesna tekočina. Cilj projekta je ugotoviti, kako lahko zmerno povišamo serumske vrednosti bilirubina, da ojačamo njegovo zaščitno delovanje. In sicer bomo preverili sledeče hipoteze:  pozitivne spremembe življenjskega sloga (posledica manjše porabe bilirubina zaradi manjšega oksidativnega stresa in manjšega vnetja) – prospektivna raziskava na prostovoljcih, ki se bodo odločili za vsaj eno temeljito spremembo: i) prenehanje kajenja; ii) izguba prekomerne telesne teže; iii) povečanje telesne aktivnosti; iV) izboljšanje načina prehrane; v) znižanje psihosocialnega stresa. farmakološke intervencije (povečanje koncentracije bilirubina v serumu):  s povečanjem sinteze bilirubina (indukcija biliverdin reduktaze (BVR) in  hem oksidaze-1 (HO-1), ki sta odgovorna za sintezo bilirubina), zaviranje privzema v jetrne celice (zaviranje aktivnosti organskih anionskih transporterjev (OATP) in bilitranslokaze (BTL), zaviranja njegove presnove v jetrnih celicah (zaviranje aktivnosti UDP-glukuronoziltransferaze (UGT1A1), ali preko izpodrivanja iz albumina (interakcije zdravilne učinkovine z bilirubinom, ki je vezan na albumin). Te raziskave iz področja farmakoloških modulacij bodo potekale v računalniških modelih (in silico), na celičnih kulturah (in vitro) ter živalskih modelih (in vivo). Cilj je ugotoviti nove klinične indikacije za zdravila, ki so že registrirana na trgu z uveljavljenimi varnostnimi profili.
Pomen za razvoj znanosti
Projekt bo pomembno prispeval k novim raziskovalnim smerem v medicini: -  naredili bomo prvo študijo na večjem številu prostovoljcev, ki bo raziskala odnos prostega bilirubina (biološko aktivna obliko, ki pa se ne meri v rutinskih kliničnih analizah) in celokupnega bilirubina v serumu (rutinsko določa v kliničnih laboratorijih). Odpira se možnost uporabe novih rutinskih meritev v kliničnih vzorcih. -       naredili bomo prvo raziskavo za določitev vloge prostega biliverdina v serumu z razvojem novega kliničnega parametra B / B (prosti bilirubin / prosti biliverdin). V primeru ugodnih rezultatov, se bo lahko pri veliko boleznih spremljal nov klinični parameter B/B, ki bo kazal na obseg oksidativnega stresa in vnetja, hkrati pa na sposobnost endogenega antioksidativnega odgovora. -  razvoj novih manj invazivnih metod zbiranja bioloških tekočin (slina, solzna tekočina) za oceno serumskih vrednosti bilirubina. To pomeni dolgoročno tudi razvoj novih "point-of-care" aparatov, ki bi jih zdravi posamezniki ali bolniki lahko imeli doma. Tukaj se odpirajo možnosti za ostale znanstvene vede, ki razvijajo detekcijske metode. -  iskanje novih kliničnih indikacij za zdravila, kil so na voljo na trgu z uveljavljenimi varnostnimi profili - uporaba že obstoječih zdravil lahko hitreje pride do bolnika, saj so bile varnostne študije že narejene.  -  nov način spremljanja nefarmakoloških pristopov k bolniku, kot so uvedba zdravega življenjska sloga, npr. spremljanje antioksidativnega statusa pri uvedbi diete, izgubi telesne teže, zmanjševanju psiho-socialnega stresa, zdravega spanja. To odpira številne raziskovalne možnosti številnim, ki se ukvarjajo s preventivno medicino, zdravim načinom življenja. Hkrati pa preko možnosti spremljanja psiho-socialnega stresa omogoča tudi most med medicino in družboslovnimi vedami.
Pomen za razvoj Slovenije
Spremljanje kvalitete življenjskega sloga na kvantitativen način preko meritev različnih oblik bilirubina v majhnem vzorcu krvi (na cenovno dostopen način) odpira možnosti za razvoj aparatov, ki bi jih ljudje imeli doma. Tukaj lahko pride do nastanka novih produktov za podjetja, ki se ukvarjajo z biomedicinsko opremo.
Najpomembnejši znanstveni rezultati Vmesno poročilo, zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati Vmesno poročilo, zaključno poročilo
Zgodovina ogledov
Priljubljeno