Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Vloga intrakrinega delovanja estrogenov pri hormonsko odvisnih boleznih – pomen za zdravljenje

Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
3.07.00  Medicina  Metabolne in hormonske motnje   

Koda Veda Področje
B000  Biomedicinske vede   

Koda Veda Področje
3.02  Medicinske in zdravstvene vede  Klinična medicina 
Ključne besede
od hormonov odvisne bolezni, estrogeni, menopavza, hormonska nadomestna terapija
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Raziskovalci (18)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  29835  dr. Tomaž Budefeld  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2017 - 2020  92 
2.  13983  dr. Snježana Frković Grazio  Onkologija  Raziskovalec  2017 - 2020  212 
3.  19129  dr. Marko Goličnik  Nevrobiologija  Raziskovalec  2017 - 2020  144 
4.  53966  Klara Gregorič  Biotehnologija  Raziskovalec  2019 - 2020 
5.  39347  dr. Marko Hojnik  Onkologija  Raziskovalec  2017 - 2019  19 
6.  53876  Vid Janša  Reprodukcija človeka  Raziskovalec  2019 - 2020  48 
7.  37494  dr. Tamara Knific  Metabolne in hormonske motnje  Mladi raziskovalec  2017 - 2018  47 
8.  38540  Špela Kos    Tehnični sodelavec  2019 - 2020 
9.  11699  dr. Tea Lanišnik Rižner  Metabolne in hormonske motnje  Vodja  2017 - 2020  580 
10.  53069  Neža Lipušček  Medicina  Raziskovalec  2019 
11.  36372  dr. Kristina Marton  Biotehnologija  Raziskovalec  2018 - 2019  42 
12.  10691  dr. Joško Osredkar  Reprodukcija človeka  Raziskovalec  2017 - 2020  1.309 
13.  38391  dr. Renata Pavlič  Biokemija in molekularna biologija  Mladi raziskovalec  2017 - 2020  40 
14.  52304  Luka Roškar  Reprodukcija človeka  Raziskovalec  2019  48 
15.  34259  dr. Maša Sinreih  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2017 - 2020  88 
16.  21362  dr. Špela Smrkolj  Reprodukcija človeka  Raziskovalec  2017 - 2020  304 
17.  35750  Vera Troha Poljančič    Tehnični sodelavec  2017 - 2020 
18.  24444  dr. Suzana Vidic  Onkologija  Raziskovalec  2017 - 2018  70 
Organizacije (2)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0312  Univerzitetni klinični center Ljubljana  Ljubljana  5057272000  77.959 
2.  0381  Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta  Ljubljana  1627066  48.756 
Povzetek
Od hormonov odvisne oblike raka, kot so rak dojk, rak endometrija in rak jajčnikov, predstavljajo 35 % vseh oblik raka pri ženskah. V svetovnem merilu se te oblike raka pojavljajo kar pri 2,2 milijonih žensk/ leto in vodijo do 21 % z rakom povezanih smrti/ leto. Od hormonov odvisne oblike raka so najpogosteje pri ženskah po menopavzi in so tako odvisne od lokalne sinteze aktivnih steroidnih hormonov. Trenutno spremenjeni mehanizmi delovanja steroidnih hormonov pri teh boleznih niso povsem pojasnjeni V perifernih tkivih se aktivni estrogeni lahko sinetizirajo iz prekurzorskih molekul, predvsem dehidroepiandrosteron-sulfata (DHEA-S) in estron-sulfata (E1-S), po prehodu v celice s pomočjo prenašalnih proteinov iz družin OATP in OAT in nadaljnji encimsko katalizirani aktivaciji v najbolj aktiven estrogen, estradiol. Delovanju OATP in OAT proteinov nasprotujejo proteini iz družine ABC prenašalcev, ki so odgovorni za aktivni prenos E1-S in DHEA-S iz celice. Spremenjen vnos prekurzorskih molekul, v povezavi s spremenjenim intrakrinim delovanjem in spremembami v metabolizmu in izločanju E1-S in DHEA-S lahko vodi v razvoj od hormonov odvisnih oblik raka. Čeprav so vlogo estrogenov pri razvoju raka dojk intenzivno proučevali in delno razjasnili, pa je o mehanizmu delovanja estrogenov pri raku endometrija in raku jajčnikov le malo znanega - tako vnosa in izločanja E1-S in DHEA-S s pomočjo prenašalnih proteinov OATP, OAT in ABC pri teh dveh boleznih sploh še niso proučevali. Obdobje menopavze je povezano s povečano pojavnostjo od hormonov odvisnih rakov, pa tudi s povečano verjetnostjo za razvoj osteoporoze, kardiovaskularnih bolezni in s pojavom vazomotornih simptomov. Velika skupina žensk po menopavzi za blaženje teh simptomov in težav uporablja različne rastlinske pripravke, tako imenovano »naravno« hormonsko nadomestno terapijo (HNT). Rastlinske učinkovine, ki jih v organizem vnašajo v večjih količinah, se lahko vpletajo v hormonski sistem in lahko na ta način vplivajo na razvoj raka endometrija in jajčnikov. »Naravno« HRT na osnovi ekstraktov rdeče detelje in soje so do sedaj precej dobro proučili, manj je znanega je o ekstraktih grozdnate svetlike, predvsem o vpletenosti teh učinkovin v prenos steroidnih prekurzorjev in intrakrino delovanje estrogenov. Cilji predlaganega projekta so: 1) proučiti vnos streroidnih prekurzorjev, biosintezo, metabolizem in delovanje estrogenov v modelnih celičnih linijah in tkivih endometrija in jajčnikov; 2) raziskati vpliv »naravne« HNT na vnos steroidnih prekurzorjev in na intrakrino delovanje estrogenov v modelnih celičnih linijah endometrija in jajčnikov in 3) razjasniti sistemske učinke »naravne« HNT z merjenjem koncentracije estrogenov in metabolitov estrogenov v vzorcih krvi žensk pred in po uporabi »naravne« HNT. Zastavljene cilje bomo dosegli s pristopi tarčne transkriptomike, proteomike in metabolomike ter z nadaljnjmi mehanističnimi študijami. Izvirnost predlaganega projekta predstavljajo: 1) uporaba LC-HMRS ki omogoča določanje koncentracije steroidnih prekurzorjev, kakor tudi aktivnih estrogenov in njihovih konjugatov; 2) razpoložljivost unikatnih celičnih linij raka jajčnikov, ki predstavljajo modele na kemoterapijo odzivne/neodzivne oblike raka, 3) pojasnitev lokalnega in sistemskega učinka rastlinskih učinkovin in 4) pristop matematičnega modeliranja. Z raziskavami želimo prispevati k: 1) razumevanju intrakrinega delovanja estrogenov pri raku endometrija in jajčnikov; 2) opredelitvi novih tarč za zdravljenje teh dveh bolezni in k 3) prepoznavanju učinkov »naravne« HNT na molekularni ravni. Raziskovalni projekt bo potekal v sodelovanju med Medicinsko fakulteto Univerze v Ljubljani, Univerzitetnim kliničnim centro, Ljubljana in »Faculty of Life Sciences, University of Vienna« in bo združil znanje o steroidnih hormonih (Ljubljana), prenašalnih proteinih in analitiki (Dunaj) in od hormonov odvisnih boleznih (Ljubljana).
Pomen za razvoj znanosti
Vlogo estrogenov pri razvoju raka dojk so dosedaj že dodobra raziskali, medtem ko je intrakrino delovanje estrogenov pri raku endometrija in raku jajčnikov še povsem nerazjasnjeno. Od hormonov odvisne oblike raka se običajno pojavljajo pri ženskah po menopavzi in so tako odvisne od lokalne sinteze estrogenov iz prekurzorskih molekul, kot sta DHEA-S in E1-S, po njunem vnosu v celice s pomočjo prenašalnih proteinov iz družin OATP in OAT, medtem ko prenašalni proteini ABC temu nasprotujejo in prenašajo DHEA-S in E1-S iz celice. Do sedaj vloge prenašalnih proteinov DHEA-S in E1-S pri teh dveh oblikah raka še niso proučevali. Predlagani projekt bo tako proučil vlogo intrakrinega delovanja estrogenov pri razvoju raka endometrija in jajčnikov s povdarkom na razjasnitvi pomena prenašalnih proteinov. V okviru projekta bomo uporabili dobro okarakterizirane klinične vzorce in unikaten nabor celičnih linij raka jajčnikov, ki predstavljajo modele najpogostejše oblike raka jajčnikov - slabo diferenciranega seroznega raka jajčnikov. Tudi vpliva »naravne« HNT na lokalno sintezo in delovanje estrogenov še niso proučevali na molekularni ravni. V okviru projekta bomo s pristopi tarčne transkriptomike, proteomike in metabolomike v modelnih celičnih linijah endometrija in jajčnikov raziskali učinke ekstrakta grozdnate svetlike, ki se pogosto uporablja kot »naravna« HNT. Cilje projekta bomo dosegli z uporabo občutljive tekočinske kromatografije sklopljene z visoko ločljivo masno spektrometrijo, ki prvič omogoča istočasno kvantifikacijo izhodnih spojin, aktivnih estrogenov in njihovih hidrofilnih konjugatov. Dodatna izvirnost našega pristopa je proučevanje lokalnega in sistemskega učinka rastlinskih učinkovin, s povdarkom na prenašalnih proteinih, v kombinaciji s pristopom matematičnega modeliranja. S projektom želimo prispevati k: 1) boljšemu razumevanju intrakrinega delovanja estrogenov pri hormonsko odvisnih oblikah raka, 2) opredelitvi posameznih prenašalnih proteinov in encimov vključenih v te procese kot novih terapevtskih tarč in 3) prepoznavanju posameznih molekul ali metabolnih korakov, na katere vpliva »naravna« HRT in tako razkriti mehanizme delovanja rastlinskih učinovin v tkivu endometrija in jajčnikov in njihove možne zaščitne ali škodljive učinke. S proučevanjem vnosa in izločanja steroidnih prekurzorjev pri raku endometrija in jajčnikov in s študijami vpliva rastlinskih učinkovin na te procese bomo odprli nove smeri v raziskavah teh dveh od hormonov odvisnih rakov, kar lako vodi k opredelitvi novih strategij zdravljenja. Pomen predlaganih raziskav podpira tudi posebna izdaja revije Frontiers in Pharmacology (I.F. = 4,8) z naslovom  “Relevance of steroid biosynthesis, metabolism and transport in pathophysiology and drug discovery« pri kateri je nosilka predlaganega projekta urednica.
Pomen za razvoj Slovenije
Letno se v svetovnem merilu hormonsko odvisne oblike raka pojavljajo kar pri 2.2 milijonih žensk in vodijo do 750 000 smrti (Ferlay, 2013). Rak endometrija je najpogostejši ginekološki rak v razvitem svetu z 310 000 novimi primeri na leto. Največja smrtnost je povezana z rakom jajčnikov, letno umre kar 151 900 bolnic. Le 46 % bolnic z rakom jajčnika preživi pet let, velika smrtnost je najpogosteje povezana z neodzivnostjo na kemoterapevstko zdravljenje (Bast, 2011). Trenutno zdravljenje raka endometrija, in predvsem raka jajčnikov, ni optimalno, predlagani projekt pa bi lahko z opredelitvijo novih tarč za zdravljenje med prenašalnimi proteini steroidnih prekurzorjev in encimi biosinteze estrogenov nakazal pot za nove smernice zdravljenja. Rezultati projekta bi lahko prispevali k racionalnem načrtovanju in sintezi molekul, ki bi interagirale s prenašalnimi proteini ali encimi in bi tako vplivale na proliferacijo in /ali invazivnost rakavih celic. Hormonsko odvisne oblike raka se najpogosteje pojavljajo pri ženskah po menopavzi. Trenutno obdobje menopavze predstavlja eno tretjino življenja žensk in po podatkih WHO bo populacija žensk po menopavzi (po 51 letu) v letu 2030 dosegla eno milijardo (Abdi, 2016). Obdobje menopavze je povezano s povečano pojavnostjo osteoporoze, kardiovaskularnih bolezni, pa tudi z značilnimi vazomotornimi simptomi. Ti simptomi menopavze se pojavljajo kar pri 80 % žensk in lahko trajajo tudi do 7 let ter tako značilno zmanjšajo kvaliteto življenja. Simptome in težave menopavze preprečujejo ali zdravijo s hormonsko nadomestno terapijo (HNT) (Goldstein, 2016). Do objave rezultatov epidemioloških študij Women Health Initiative in Million Women Study, ki so razkrile, da imajo ženske, ki uporabljajo HNT večjo verjetnost za razvoj raka dojk, je število uporabnic HNT nedavnega naraščalo iz leta v leto. V zadnjem desetletju pa se je povečala upraba “naravne” HNT. Tudi del 1,6 milijona letno identificiranih bolnic z rakom dojk, uporablja “naravno” HNT, saj zdravljenje s tamoksifenom poslabša simptome menopavze. Veliko število žensk v perimenopavzi in po menopavzi je tako izpostavljenih večjim količinam rastlinskih učinkovin z neznanim učinkom na intrakrino delovanje estrogenov v tkivu endometrija in jajčnikov. Tudi ekstrakti grozdnate svetlike se pogosto uporabljajo kot “naravna” HNT. V Angliji letno prodajo rastlinske izvečke grozdne svetlike v količini, ki je primerna za 9 milijonov dni zdravljenja. Vendar pa mehanizmi delovanja teh izvlečkov niso dodobra razikani, tudi vpliva na endometrij in jajčnike do sedaj niso proučevali na molekularni ravni (Merchant, 2015). Predlagani projekt želi prispevati k razjasnitvi zaščitnih ali škodljivih učinkov “naravne” HNT na tkivo endometrija in jajčnikov, kakor tudi sistemskih učinkov in želi s tem razkriti možne povezave z razvojem raka endometrija in jajčnikov. Na ta način bodo rezultati našega projekta lahko prispevali k ustreznejšemu svetovanju glede uporabe “naravne” HNT
Najpomembnejši znanstveni rezultati Vmesno poročilo, zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati Vmesno poročilo, zaključno poročilo
Zgodovina ogledov
Priljubljeno