Projekti / Programi
Vpliv protirevmatičnih zdravil na inzulinsko rezistenco in energijsko presnovo v skeletni mišici
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.07.00 |
Medicina |
Metabolne in hormonske motnje |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B480 |
Biomedicinske vede |
Endokrinologija, sekretorni sistemi, diabetologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
skeletna mišica, energijska presnova, sladkorna bolezen, AMPK, protirevmatična zdravila
Raziskovalci (20)
Organizacije (3)
Povzetek
Problem. Sladkorna bolezen tipa 2 povečuje smrtnost in zmanjšuje kvaliteto življenja zaradi kroničnih zapletov, kot so odpoved ledvic, slepota in amputacije. V Sloveniji je vsaj 120,000 bolnikov s sladkorno boleznijo, večinoma s sladkorno boleznijo tipa 2. Letni stroški zdravljenja znašajo več kot 120 milijonov evrov. Ker sladkorna bolezen tipa 2 predstavlja veliko breme za posameznika in družbo, je ena osrednjih nalog sodobne biomedicine razvoj novih, učinkovitejših, načinov zdravljenja.
Izziv. Skeletna mišica je ključno mesto inzulinske rezistence pri sladkorni bolezni tipa 2. Iskanje farmakoloških načinov modulacije presnovnih procesov v skeletni mišici je zato že dlje časa v središču pozornosti biomedicinskih raziskav. Ena izmed najbolj obetavnih farmakoloških tarč je z AMP-aktivirana protein-kinaza (AMPK), celični energijski senzor, ki povečuje delovanje inzulina v skeletni mišici in izboljšuje sistemsko homeostazo glukoze. Žal se je iskanje učinkovitih farmakoloških aktivatorjev AMPK v skeletni mišici izkazalo za zelo velik izziv.
Priložnost. Pretekle raziskave kažejo, da nekatera protirevmatična zdravila delujejo prek aktivacije AMPK. To ni presenetljivo, saj AMPK uravnava ne samo energijski metabolizem ampak tudi vnetje. Pred nedavnim smo pokazali, da lahko metotreksat, eno najpogosteje uporabljenih protirevmatičnih zdravil, v skeletni mišici povzroči ugodne presnovne spremembe prav preko AMPK. Naši rezultati kažejo tudi, da metotreksat verjetno izboljša tudi glukozno homeostazo revmatoloških bolnikov, kar je v skladu s predhodnimi epidemiološkimi študijami in raziskavami na živalskih modelih. Predvidevamo, da bi lahko metotreksat in nekatera druga protirevmatična zdravila, ki vplivajo na delovanje AMPK, lahko delovala kot aktivatorji AMPK v skeletni mišici. Te raziskave so pomembne tudi zato, ker so kronične vnetne revmatske bolezni povezane z inzulinsko rezistenco in s povišanim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni tipa 2. Zdravila, ki hkrati zmanjšujejo vnetje in spodbujajo ugodne presnovne spremembe, bi lahko bila v tej skupini bolnikov še posebej koristna.
Cilji. Glavni cilj našega projekta je odkritje novih farmakoloških pristopov za aktivacijo AMPK in zmanjšanje inzulinske rezistence v skeletni mišici. Imamo štiri specifične cilje: (1) določiti ali metotreksat in sulfasalazin aktivirata AMPK in modulirata aktivnost inzulina v skeletni mišici, (2) proučiti, ali antirevmatična zdravila, ki zavirajo delovanje signalne poti Jak/STAT, modulirajo delovanje inzulina in energijsko presnovo v skeletni mišici, (3) proučiti, ali aktivacija sintaze cikličnega GMP-AMP zavre aktivacijo AMPK v skeletni mišici, (4) raziskati, ali protifibrotični učinki agonistov adiponektinskega receptorja, ki delujejo kot aktivatorji AMPK, prispevajo k izboljšanju delovanja presnove v skeletni mišici.
Izvedljivost. Predlagan projekt je izvedljiv, ker: (1) so projektni cilji nadaljevanje in nadgradnja našega trenutnega področja raziskav in temeljijo na preliminarnih poskusih, (2) projektno skupino sestavljajo uveljavljeni in preizkušeni sodelavci, (3) bodo raziskave potekale v sodelovanju z našimi dolgotrajnimi sodelavci z inštituta Karolinska, Švedska, in Univerze v Trstu, Italija, (4) so člani projektne skupine strokovnjaki komplementarnih področij raziskav, kar nam bo omogočilo interdisciplinaren pristop, ki bo omogočil, da premostimo razkorak med področjema revmatoloških in presnovnih raziskav.
Pomen. Predlagan projekt je pomemben, ker: (1) bi odkritje novih temeljnih molekularnih mehanizmov in farmakoloških tarč v skeletni mišici lahko dolgoročno pripomoglo k farmakoterapiji bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in/ali revmatičnimi obolenji, (2) bodo mednarodna sodelovanja in skupne objave povečale ugled slovenske znanosti, (3) bo prenos tehnik in znanja s strani mednarodnih partnerjev dodatno dvignil raven znanstveno-raziskovalnega dela v Sloveniji, (4) bo usposabljanje dodiplomskih in podiplomskih študentov spodbudno vplival
Pomen za razvoj znanosti
Predlagani projekt je znanstveno pomemben iz več razlogov:
Prvič, sladkorna bolezen je eden največjih zdravstvenih problemov, iskanje novih načinov zdravljenja sladkorne bolezni pa eden izmed osrednjih ciljev trenutnih raziskav. Naš projekt zato naslavlja vprašanje, ki je za moderno medicino zelo pomembno. Iskanje farmakoloških učinkovin, ki bi učinkovito aktivirale AMPK v skeletnih mišicah, je še posebej velik izziv. Če bomo naše hipoteze eksperimentalno potrdili, bi naš projekt lahko nudil osnovo za razvoj novih terapevtskih pristopov za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Izhajali bomo iz že obstajajočih protirevmatičnih zdravil, katerih neželeni učinki so že dobro poznani.
Drugič, predlagani projekt ni pomemben le na področju raziskav sladkorne bolezni, ampak tudi na področju revmatologije. Pacienti s kroničnimi vnetnimi revmatičnimi boleznimi so bolj dovzetni za razvoj presnovnih motenj, inzulinske rezistence, sladkorne bolezni tipa 2 in presnovnega sindroma. Protirevmatična zdravila, ki zavirajo vnetje in hkrati delujejo ugodno na presnovo, bi bila zato še posebej primerna za to skupino bolnikov. Velja tudi obratno: antidiabetična zdravila, ki spodbujajo aktivacijo AMPK, bi lahko bila uporabna ne le za zdravljenje presnovnih motenj, ampak tudi za zaviranje vnetja.
Tretjič, združili bomo znanja iz različnih področij znanosti, med drugim tudi znanja o skeletnih mišicah, energijski presnovi in molekularni revmatologiji. Tako bomo raziskovali možne farmakološke tarče v skeletnih mišicah na inovativen način, kar nam bo omogočilo odkrivanje novih rešitev za omenjene probleme.
Četrtič, ta projekt bo neposredno prispeval k razvoju novega področja raziskav, to so interakcije med revmatičnimi in presnovnimi boleznimi, ki so v Sloveniji premalo raziskane.
Nazadnje, vodja projekta in njegovi sodelavci na Karolinska Institutet in v Univerzitetnem kliničnem centru Ljubljana so bili prvi, ki so pokazali, da metotreksat spodbuja aktivacijo AMPK v skeletnih mišicah, in prvi, ki so izmerili koncentracije ZMP pri bolnikih, zdravljenih z metotreksatom. Predlagani projekt je zato neposredno nadaljevanje originalne in obetavne smeri raziskav. Sredstva iz tega projekta bi omogočila nadaljevanje teh raziskav, kar bi lahko vodilo do novih edinstvenih spoznanj na področju motenj presnove in revmatologije.
Če povzamemo, bo predlagani projekt naslovil pomembno raziskovalno vprašanje in bo omogočili izviren znanstveni prispevek na področju presnovnih bolezni in revmatologije.
Pomen za razvoj Slovenije
Neposredni vplivi projekta bodo:
Prvič, s pomočjo sredstev odobrenega projekta bo omogočeno usposabljanje dodiplomskih in podiplomskih študentov. To bo prispevalo k večjim možnostim zaposlitve mladih.
Drugič, povečanje lokalne raziskovalne zmogljivosti, podprte s strani mednarodnih sodelovanj z uglednimi raziskovalci, bo pritegnilo nadarjene mlade raziskovalce, da ostanejo v Sloveniji in bo tako pripomoglo k zmanjšanju bega možganov v tujino, ki zadnja leta predstavlja velik problem.
Tretjič, nadaljevali bomo z izvajanjem komunikacijskih aktivnosti (radio, časopisi, ipd.) z laično javnostjo. Na tak način bomo prispevali k izboljšanju ozaveščenosti o pomenu presnovnih bolezni, kot je sladkorna bolezen tipa 2, v sodobni družbi. Dolgoročno bodo tovrstne aktivnosti prispevale k izboljšanju življenjskega sloga in zdravja prebivalstva.
Četrtič, sodelovanje pri izobraževanju na delavnicah in seminarjih, ki so namenjeni različnim zdravstvenim delavcem, bo pripomoglo tako k splošnem spodbujanju temeljne znanosti kot tudi k povečanju ozaveščenosti o pomembnosti presnovnih raziskav.
Petič, odkritje novih farmakoloških tarč ali novih načinov modulacije že obstoječih tarč, kot je na primer AMPK, bi dolgoročno lahko prispevalo k izboljšanju farmakoterapije.
Nenazadnje, odkritje novih načinov zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2 in/ali revmatičnih bolezni bi lahko privedla do sodelovanja s farmacevtsko industrijo ali malimi in srednjevelikimi podjetji. Spodbujanje financiranja raziskovanja v Sloveniji s strani industrije bi koristila znanstveni skupnosti, industriji in družbi.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
