Projekti / Programi
Razvoj multifunkcionalnih učinkovin za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B740 |
Biomedicinske vede |
Farmakološke vede, farmakognozija, farmacija, toksikologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
Alzheimerjeva bolezen; razvoj zdravil; strukturno podprto načrtovanje učinkovin; multifunkcionalni ligandi.
Raziskovalci (16)
Organizacije (4)
Povzetek
Zaradi staranja prebivalstva se je povečalo tudi število bolnikov z boleznimi povezanimi s starostjo, vključno z demenco. Alzheimerjeva bolezen (AB) je najpogostejša oblika starostne demence z več kot 35 milijonov bolnikov po vsem svetu. Po napovedih svetovne zdravstvene organizacije se bo število dementnih pacientov še naprej povečevalo in naj bi po pričakovanjih do leta 2050 doseglo številko vsaj 95 milijonov. Zdravila za zdravljenje demence samo lajšajo simptome bolezni, nimajo pa velikega vpliva na zaviranje napredovanja AB, hkrati pa imajo tudi izrazite neželene stranske učinke. Za zaustavitev napredovanja bolezni in morebitno ozdravitev pa nujno potrebujemo nove učinkovine.
Etiologija AB še ni povsem pojasnjena. Poleg nastanka amiloidnih leh, sestavljenih iz agregiranega amiloida beta (Aβ), so najbolj izrazite spremembe pri nevrodegeneraciji značilni za AB še povečan oksidativni stres, porušena homeostaza kovinskih ionov, neravnovesje v nivojih monoaminskih živčnih prenašalcev skupaj s povečano aktivnostjo MAO-B, in predvsem izrazito znižanje koncentracije živčnega prenašalca acetilholina (ACh) v možganih. Tri od štirih trenutno registriranih zdravilnih učinkovin za terapijo AB zavirajo holin esteraze (ChE) in s tem povečajo holinergični prenos v prizadetih možganih ter omilijo znake bolezni. V možganih sta prisotni dve vrsti ChE. Acetilholin esteraza (AChE) je odgovorna za 80% možganske holin esterazne aktivnosti in je specifična tarča zgoraj omenjenih zdravilnih učinkovin. Najnovejša dognanja predstavljajo tudi butirilholin esterazo (BChE) kot primerno terapevtsko tarčo, v luči vzdrževanja holinergične aktivnosti in kognitivnih sposobnosti ob zmanjšanih neželenih stranskih učinkih.
Aβ peptidi naj bi bili tudi eden od vzrokov nastanka AB. Ti 39–43 aminokislinskih ostankov dolgi peptidi se lahko uredijo v različne oligomerne in fibrilarne zvrsti, ki imajo različno stopnjo toksičnosti. Veliko raziskav je usmerjenih v iskanje molekul, ki bi zavirale tendenco agregiranja teh peptidov. Nastanek fibrilov Aβ vpliva na več molekularnih procesov AB, kot sta na primer oksidativni stres in porušena homeostaza kovinskih ionov. Življenjsko pomembna kovinski ioni, kot so Fe2+, Zn2+ in Cu2+, se ujamejo v komplekse z Aβ, kar se kaže tudi v visoki koncentraciji teh ionov v amiloidnih plakih izoliranih iz možganov bolnikov z AB. Zaradi terapevtskega potenciala, je zelo obetaven in nujen pristop razvoj multifunkcionalnih spojin, ki lahko specifično kelirajo kovinske ione, zmanjšajo agregacijo Aβ ter inhibirajo BChE in MAO-B.
Cilj tega projekta je razvoj novih multifunkcionalnih spojin kot potencialnih novih zdravil za zdravljenje AB. Načrtovane spojine bodo selektivno kelirale specifične kovinske ione, zavirale agregacijo Aβ ter delovale kot zaviralci BChE in MAO-B. Z uporabo strukturno-podprtega načrtovanja bomo v eno molekulo združili strukturne lastnosti, ki bodo omogočale vplivanje na različne patofiziološke procese, značilne za AB. Pričakujemo, da bomo razvili vsaj 1–2 optimizirani spojini vodnici, ki bosta nizko nanomolarna zaviralca BChE in bosta istočasno dobro kelirali kovinske ione ione, delovali antioksidativno, ter zavirali agregacijo Aβ. Med projektom pridobljene optimizirane multifunkcionalne spojine vodnice bodo predstavljale pomemben prispevek v iskanju spojin, ki bi lahko prešle v klinične faze. Te spojine lahko predstavljajo dobro osnovo za nadaljnji razvoj novih zdravil za zdravljenje AB.
Rezultate raziskav bomo objavili v uglednih revijah z visokim faktorjem vpliva ter mednarodnih patentnih prijavah. Skupni dosedanji raziskovalni dosežki vodje projekta ter ostalih partnerjev dokazujejo, da je projekt izvedljiv, ter da je zagotovljena vsa potrebna infrastruktura za uspešno izvedbo projekta. Predlagani projekt bo izkoristil obstoječo mednarodno mrežo sodelovanj. Dobro vodenje projekta zagotavljajo tudi vodstvene izkušnje prof. Gobca (prodekan na Fakulteti za farmacijo 2005-2007, dekan na fakulteti za Farmacijo 2007-201
Pomen za razvoj znanosti
V okviru prijavljenega projekta načrtujemo odkrivanje novih zdravilnih učinkovin, razvoj novih metod načrtovanja, sinteze in študija delovanja učinkovin na molekularnem nivoju. Predlagan projekt bo pomemben prispevek k odkrivanju novih učinkovin za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, ki naj bi delovala po novih in do sedaj še neizkoriščenih poteh. Zaradi staranja prebivalstva in pričakovanega velikega porasta populacije z Alzheimerjevo demenco v prihodnosti, je razvoj novih učinkovin za znanost vedno večji in globalen izziv. Na trgu še ni zdravila, ki bi uspešno odpravilo vzroke za nastanek Alzheimerjeve bolezni. Zaradi tega je izredno pomembno, da akademske raziskovalne skupine ohranjajo in stopnjujejo intenziteto razvoja novih učinkovin, odkrita potencialna zdravila v predkliničnih fazah razvijejo do določene stopnje, nato pa jih (po vstopu v klinične faze razvoja) predajo farmacevtski industriji.
Med izvajanjem projekta bomo skupaj s partnerji iz Slovenije in tujine razvijali naslednja orodja, pomembna za razvoj farmacevtsko-kemičnih znanosti: racionalno načrtovanje, sinteza in optimizacija spojin vodnic, računalniško podprto načrtovanje novih zdravil, strukturno podprto načrtovanje multiplih ligandov, de novo načrtovanje novih encimskih inhibitorjev, razvoj novih metod sintezne organske kemije in njihova optimizacija (npr. z uporabo paralelne sinteze, mikrovalovnega reaktorja, novih katalizatorjev itd.), razvoj enostavnih in hitrih biokemičnih metod evaluacije encimskih inhibitorjev. Svojo raziskovalno pozornost bomo predvsem usmerili v specifiko uporabe omenjenih orodij za odkrivanje novih učinkovin za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni.
Pomen za razvoj Slovenije
Glede na izjemno velik družbenoekonomski pomen farmacevtske industrije v Sloveniji, so raziskave novih učinkovin eden od načinov, ki bi domači farmacevtski industriji v sodelovanju s strateškimi partnerji lahko omogočil trajnostni razvoj. Nove spojine vodnice in spojine klinični kandidati, ki bodo rezultat predlaganega projekta, bodo primerna osnova za razvoj novih zdravil v sodelovanju domače farmacevtske industrije s partnerji v svetu. Tekom projekta pridobljena nova znanja so izjemnega pomena tudi za raziskovanja v generični farmacevtski industriji. Raziskovalci na projektu, bodo ob izteku projekta vrhunsko usposobljeni za samostojno delo v raziskovalnih laboratorijih farmacevtske industrije, kjer bodo lahko iniciatorji, oziroma aktivni člani novih raziskovalnih jeder, kar bo še posebej pomembno ob globalizaciji slovenske farmacevtske industrije (kot je npr. prevzem Leka d.d. s strani Novartisa).
Pridobljena znanja in usposobljenost bodo sodelujočim raziskovalcem odprla vrata v raziskovalne laboratorije multinacionalk in do ustreznih strokovnih položajev, kar bo pomemben prispevek k utrjevanju položaja slovenske znanosti in industrije v svetu. Doktorji znanosti, ki bodo izšli iz projekta, kot vrhunski strokovnjaki, bodo usposobljeni tudi za ustvarjalno delovanje na univerzah, v raziskovalnih inštitutih in v ustreznih strokovno zahtevnih službah državne uprave. Za Slovenijo je strateško izredno pomembno, da z raziskavami na področju farmacije sledi smerem razvoja v svetu. V okviru predlaganega projekta bomo dograjevali in poglabljali obstoječa znanja in generirali nova, ki so pomembna za trajnostni razvoj raziskav, povezanih z zdravili in farmacevtsko industrijo v Sloveniji. Splošni cilj predlaganega projekta je usmerjen tudi v doseganje znanstvene odličnosti na področju vsebine projekta, kar bo preko publikacij v vrhunskih mednarodnih znanstvenih revijah prispevalo k ugledu slovenske znanosti v svetu in tako pripomoglo k prepoznavnosti Slovenije in k utrjevanju slovenske nacionalne identitete v Evropi in v svetu.
Projekt bo ustvaril pomembna nova znanja na področju razvoja zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. Rezultate predlaganega projekta bo lahko izkoristila farmacevtska industrija, ali pa bodo osnova za ustanovitev »start-up« podjetja.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
