Projekti / Programi
Razvoj novih zaviralcev encimov biosinteze peptidoglikana MurA in MurB
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| P003 |
Naravoslovno-matematične vede |
Kemija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
razvoj zdravil, antibiotiki, bakterijska rezistenca, in silico načrtovanje učinkovin, virtualno rešetanje, Mur encimi
Raziskovalci (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
32587 |
dr. Marko Jukič |
Farmacija |
Vodja |
2017 - 2019 |
171 |
Organizacije (1)
Povzetek
Danes živimo v prehodnem obdobju, kjer je jasno, da terapija bakterijskih okužb predstavlja vse večji zalogaj za moderno medicino. Pojav bakterijske rezistence, globalizacija, vseprisoten dostop do moderne medicine ter zmanjšano število novih protibakterijskih učinkovin pišejo zaskrbljujoče projekcije za terapijo kompliciranih bakterijskih okužb. Opazimo lahko pojav multi-rezistentnih sevov bakterij ter odpornost bakterij na zdravila zadnjega izbora, pri čemer ostajamo brez efektivnih orodij pri boju z bakterijami. Očitno je področje razvoja novih protibakterijskih zdravil še vedno izredno aktualno in zahteva družbeno-ekonomski vložek iz strani industrije, medicine ter akademske sfere. Predlagani podoktorski projekt bo prispeval k področju razvoja novih protibakterijskih zdravil z razisakvami MurA ter MurB encimov kot terapevtskih tarč za razvoj novih protibakterijskih učinkovin. Oba encima sta prisotna pri intracelularni biosintezi UDP-N-acetilmuramil-pentapeptida – ključnega strukturnega gradnika peptidoglikana in bakterijske celične stene ter sta esencialna za preživetje bakterijske celice. Encima nimata homologov v sesalskem organizmu in predstavljata prominentni tarči v razvoju protibakterijskih zdravil. V znanstveni literaturi najdemo le peščico zaviralcev omenjenih encimov zato bo predlagani podoktorski znanstveni projekt uporabil metodologije računalniško-podprtega načrtovanja zdravilnih učinkovin za načrtovanje novih zaviralcev encimov MurA transferaze in MurB reduktaze. Za načrtovanje bodo v projektu uporabljene metode načrtovanja na osnovi liganda, metode načrtovanja na osnovi strukture ter načrtovanje s pomočjo fragmentov. Ob načrtovanju bomo uporabili tudi metode molekulske dinamike pri dodatni optimizaciji in prioritizaciji spojin za kemijsko sintezo. Ker je poudarek predlaganega projekta na razvoju protibakterijskih učinkovin bomo vse od začetka raziskav izvajali in vitro protibakterijsko testiranje ter toksikološka testiranja na več celičnih linijah. Pozornost bo podana tudi farmakokinetičnim eksperimentom in fizikalno kemijskim lastnostim spojin, vse z namenom pridobivanja spojin, ki bi bile primerne za nadaljnji razvoj. Ker še ne poznamo mehanizma delovanja novih zaviralcev Mur encimov s protibakterijskim delovanjem, bo predlagani raziskovalni projekt poskušal z raziskavo na tem področju tako, da bo z zbiranjem komercialno dostopnih spojin in kemijsko sintezo načrtoval spojine primerne za takšne raziskave. Ker je naloga interdisciplinarne narave, bodo raziskave opravljene v sodelovanju z nacionalnimi in internacionalnimi raziskovalnimi skupinami. Končni cilj projekta je priprava novih zaviralcev MurA in MurB encimov s protibakterijskim delovanjem in vpogledom v njihov mehanizem delovanja tako, da lahko z eksperimentalnimi podatki potrdimo povezavo med zaviranjem delovanja terapevtske tarče in protibakterijskim delovanjem.
Pomen za razvoj znanosti
V okviru predlaganega projekta pričakujemo pomemben prispevek k razvoju znanosti kajti področje razvoja novih protibakterijskih učinkovin postavlja številna ključna vprašanja. Tekom samega raziskovalnega dela bomo pripravili številne nove spojine in knjižnice spojin ter jih biološko ovrednotili na izolirnem encimu ter v kontekstu njihovega in vitro protibakterijskega delovanja. Spojine s protibakterijskim delovanjem in novim mehanizmom delovanja lahko temeljno prispevajo k raziskovalnem področju načrtovanja novih antibiotikov in razumevanja njihovih terapevtskih tarč. Uporabili bomo tudi moderne metode bioinformatike in molekulskega modeliranja ter na ta način poskušali pripraviti spojine, ki posedujejo ugodne lastnosti za nadaljnje študije mehanizma delovanja. Ker so podatki o mehanizmu delovanja Mur zaviralcev na bakterijske celice maloštevilni, bo predlagani projekt poskušal z znanstvenim vpogledom na tem področju. Rezultati pripravljenega projekta bi bili relevantni tudi širše na področju raziskav prehoda učinkovin preko bakterijske celične stene ter na področju raziskav bakterijske rezistence. Prvo področje namreč še vedno temelji na empiričnih podatkih ter knjižnicah spojin z omejenim številom kemijskih skeletov, medtem ko je področje raziskav bakterijske rezistence postalo mednarodni raziskovalni in strokovni projekt. Le-tu se številne raziskovalne skupine trudijo z razumevanjem mehanizmov rezistence, moderna medicina pa skrbi za primeren klinični odziv na kompleksne okužbe z rezistentnimi bakterijami ter uporabo protibakterijskih zdravil. Predlagani projekt bi lahko rezultiral v novih molekularnih orodjih ter spojinah, ki bi bile primerne za razvoj do novih protibakterijskih učinkovin.
Interdisciplinarnost projekta bomo zagotovili s tesnim sodelovanjem znotraj raziskovalne supine ter z drugimi slovenskimi in mednarodnimi raziskovalnimi skupinami. Tekom same izvedbe projekta bomo uporabili številne farmacevtsko-kemijske in interdisciplinarne pristope pri razvoju novih učinkovin ter razvili oziroma optimizirali nove metode:
razvoj zaviralcev encimov
računalniško podprto načrtovanje zdravilnih učinovin (in silico načrtovanje zdravilnih učinkovin)
načrtovanje učinkovin s pomočjo fragmentov
razvoj in optimizacija novih postopkov v organski sintezi
optimizacija zadetkov do spojin vodnic
uporaba in razvoj metod za biološko vrednotenje pripravljenih zaviralcev
razvoj novih in silico orodij za načrtovanje učinkovin
Pomen za razvoj Slovenije
Od 90ih let prejšnjega stoletja do dandanes, lahko opazimo postopen upad števila protibakterijskih raziskovalnih programov v farmacevtski industriji. Razlogi tičijo bodisi v neugodnih finančnih rezultatih zgodovinskih projektov razvoja novih antibiotikov, bodisi v pomanjkljivih znanstvenih rezultatih, ki otežujejo racionalen in nadzorovan razvoj novih protibakterijskih zdravil. Ključnega pomena je tako akademska sfera, ki lahko omogoči osredotočene študije in pomaga k napredku raziskovalnega področja protibakterijskih učinkovin. Predlagan pripravljen projekt lahko omogoči razvoj farmacevtsko zanimivih molekul, ki so primerne tudi za rast majhnih, usmerjenih raziskovalnih podjetij, ki omogočajo tehnološki prenos ter razvoj same praktične aplikacije osnovne znanstvene ideje. Glede na izjemen družbenoekonomski pomen farmacevtske industrije v Sloveniji, predlagan projekt potrjuje sodelovanje med akademsko sfero in farmacevtsko industrijo v Sloveniji ter pomaga k ustanovitvi dialoga in skupnega raziskovalnega okolja. Kljub razvoju farmacevtsko-zanimivih molekul, pa predlagan projekt posega še v širši socialno-ekonomski prostor. Vodja projekta namreč deluje v raziskovalni skupini prof. Stanislava Gobca, ki že vrsto let zelo uspešno deluje v slovenskih farmacevtsko-kemijskih raziskavah. Vsi sodelujoči raziskovalci bodo tekom izvedbe projekta pridobili pomembne strokovne kompetence, ki jim bodo omogočile ključno raziskovalno in strokovno delovanje v drugih nacionalnih in mednarodnih raziskovalnih programih. Le-tako bo projekt posredno pripomogel k mednarodni prepoznavnosti slovenske farmacevtsko-kemijske raziskovalne dejavnosti in slovenske farmacevtske industrije. Vodilo predlaganega projekta je tako znanstvena odličnost, ki je temelj slovenske nacionalne identitete v Evropi in svetu ter ključen prispevek k znanstvenem področju razvoja novih protibakterijskih zdravil. Le-ta bi v moderni medicini pripomogla k reševanju zapletenih bakterijskih okužb in boju proti vseprisotni bakterijski rezistenci.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Zaključno poročilo
