Projekti / Programi
Zgodnje odkrivanje Alzhimerjeve bolezni z določanjem metilacije kandidatnih genov v prosti cirkulirajoči DNA
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.09.00 |
Medicina |
Psihiatrija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B650 |
Biomedicinske vede |
Psihiatrija, klinična psihologija, psihosomatika |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
Alzheimerjeva bolezen, blaga kognitivna motnja, epigenetika, metilacija DNA, prosta cirkulirajoča DNA, biosija tekočin
Raziskovalci (10)
Organizacije (2)
Povzetek
Alzheimerjeva demenca (AD) je počasna, ireverzibilna, progresivna, zapletena in multifaktorska nevrodegenerativna bolezen, ki predstavlja najpogostejši vzrok za demenco pri starejših ljudeh in velik javnozdravstveni problem po vsem svetu. Zaradi pospešenega staranja prebivalstva predvidevamo, da se bo število bolnikov z AD do leta 2050 povečalo za štirikrat. Tveganje za razvoj AD se znatno poveča po 65. letu starosti in doseže do 31 % pri posameznikih starejših od 85 let. Zdravljenje AD se v zadnjem desetletju ni bistveno spremenilo ali izboljšalo: vključuje inhibitorje acetilholin esteraze donepezil, galantamin in rivastigmin ter antagonista receptorjev N-metil-D-aspartat (NMDA), memantin. V zadnjih letih ni bilo vpeljanih novih zdravil, čeprav je bilo veliko razvitih zdravil z novimi mehanizmi delovanja učinkovitih na živalskih modelih, jih je le malo pokazalo klinično učinkovitost pri izboljšanju kognitivnega upada pri bolnikih. Ključni dejavniki tveganja za AD so višja starost, genetska nagnjenost, spol, kardiovaskularni dejavniki in prisotnost blage kognitivne motnje (BKM). Za BKM so značilne blažje kognitivne spremembe in prekinitve, ki se pojavljajo kot milejše spremembe v spominu, sposobnostih mišljenja in pomnjenja. BKM lahko vodi v AD, saj velik odstotek oseb z BKM (50 % - 65 %) kasneje razvije določeno obliko demence, še posebej AD. Trenutno se klinična diagnoza (verjetne in možne) Alzheimerjeve bolezni določa na osnovi kombinacije prisotnih kliničnih kriterijev, kognitivnih presejalnih testov, podrobnih nevropsiholoških testiranjih in slikovnih tehnikah. Testiranje na osnovi molekularno-genetskih bioloških analiz šele prihaja v rutinsko klinično prakso, vendar pa so tudi ti testi, podobno kot klinični testi, relevantni šele potem, ko je bolezen že znatno napredovala.
V naši raziskavi bomo uporabili najsodobnejše metode (sekvenciranje naslednje generacije, kapljični digitalni PCR) s pomočjo katerih bomo določili metilacijski status in kombinacije polimorfizmov posameznih nukleotidov kandidatnih genov AD, katehol-o-metil transferaze in možganskega nevrotrofnega dejavnika na krvnih vzorcih (belih krvnih celicah) in prosti cirkulirajoči DNA (cfDNA) v plazmi. Analize bomo izvedli na klinično dobro opredeljenih bolnikih z AD in osebah z BKM.
Z vpeljavo novih epigenetskih označevalcev, poleg že obstoječih kliničnih testov za Alzheimerjevo bolezen, bi verjetno lahko bolj natančno diagnosticirali bolezen v zgodnjih stopnjah in tako zmanjšali lažno pozitivne in lažno negativne diagnoze. Določanje razlik v metilacijskih vzorcih med belimi krvnimi celicami in cfDNA, ki predstavlja skupek DNA vseh tkiv v telesu, bi lahko potrdili tako imenovani zrcalni učinek, kjer lahko z bio-označevalci v obkrajnih tkivih (kri) pokažemo stanje v tkivih, ki so težko ali celo popolnoma nedostopna (možgani) za molekularne analize. S potrditvijo povezovalnih bio-označevalcev bi lahko naredili pomemben korak naprej v diagnostičnih postopkih Alzheimerjeve bolezni in napovedovanju njenega napredovanja, tudi v predkliničnih stopnjah kot je blaga kognitivna motnja in tako omogočili translacijo v klinično prakso.
S predlagano raziskavo želimo prispevati k boljšemu razumevanju epigenetskih sprememb in njihovi vlogi v patologiji AD, vedenjskih in psiholoških simptomih demence in kognitivnega upada. Zgodnejša diagnostika bi pripomogla tudi k preventivi AD ter izboljšanju življenja bolnikov z AD in tudi njihovih družin. Posledično bi racionalnejša farmakoterapija lahko razbremenila tudi zdravstveno blagajno.
Pomen za razvoj znanosti
Izboljšanje razumevanja molekularnih, genetskih in epigenetskih kot tudi nevronskih in sinaptičnih mehanizmov AD že dolgo časa ostaja precej neizpolnjeno polje. Zgodnje prepoznavanje AD namreč lahko pomembno izboljša trajanje in kakovost življenja bolnikov, kar pomeni, da je raziskovanje AD pomembno za družbo kot celoto. Raziskovanje, ki se ukvarja z vsemi oblikami demence, je izredno pomembno ne samo v starajoči se populaciji naše dežele, temveč tudi v EU, saj bi lahko vplivalo na znižanje ekonomskih stroškov v daljšem časovnem obdobju. Poleg tega so raziskovalni projekti pomembni za razvoj znanosti, saj z njimi dobimo možnost uvajanja najnovejših tehnologij, izobraževanja mladega kadra in s tem tudi izboljšamo kompetitivnost v mednarodnem okolju. Inovativna zasnova in najnovejša tehnologija, ki ju bomo uporabili v projektu, bo našo raziskovalno skupino zagotovo umestila v ospredje raziskav demence. Z uspešnim delom na projektu se nam bodo odprle tudi možnosti sodelovanja s skupinami iz tujine, kar ponovno doprinese k nadaljnjemu usposabljanju in znanstvenemu razvoju našega kadra. Rezultate naše študije bomo predstavili v obliki znanstvenih publikacij, predavanj in predstavitev na domačih in mednarodnih konferencah. Znanje, ki ga bomo pridobili, bomo lahko uporabili tudi v okviru diplomskih, magistrskih in doktorskih nalog in ga razširjali v obliki originalnih znanstvenih člankov in predstavitev posameznih kliničnih primerov v mednarodnih revijah in predavanjih na znanstvenih kongresih, predstavitvah bolnikom, skrbnikom, družinam in tudi širši javnosti. Predvidevamo, da bodo imeli pridobljeni rezultati pomemben pozitiven učinek na javno zdravje. Boljše razumevanje demenc je namreč ključno v celotni zahodni družbi, saj AD prizadene enega izmed desetih posameznikov starejših od 65 let. Z rezultati študije želimo seznaniti tudi odgovorne za nacionalno in mednarodno politiko, saj le-ta predstavlja osnovo za sprejem novih priporočil na osnovi oprijemljivih rezultatov za zgodnje odkrivanje AD, ter možno izboljšanje postopkov zdravljenja. Uspešnost projekta pa bomo spremljali z določanjem ključnih izvedbenih kazalcev. Nenazadnje želimo z našo študijo poskrbeti za prenos znanja, saj predvidevamo, da bomo prišlo do pomembnih znanstvenih in tehnoloških napredkov. Odkriti bio-označevalci bi namreč lahko predstavljali osnovo za nadaljnji razvoj diagnostičnih in prognostičnih testov, seveda po validacijskih študijah. Zato je potencilani učinek projekta tudi klinična uporaba. Poleg tega bi zares specifične in občutljive validirane bio-označevalce lahko ponudili tudi mednarodnim ustanovam in tako pridobili dodatna sredstva. Z rezultati projekta bodo raziskovalci lahko postali uspešnejši na projektnih razpisih, kar bi omogočilo razširjenje študije in tudi ponovne ocene bolnikov, ki so bili vključeni v pričujočo študijo.
Pomen za razvoj Slovenije
There is an unmet need to improve understanding of the molecular, genetic end epigenetic, as well as neuronal and synaptic mechanisms of the AD. Early detection of AD has the potential to significantly improve duration and quality of patient’s life, making this research important for society as a whole. The research, which addresses all aspects of dementia, is of the utmost importance for the aging popilations of Slovenia as well as Croatia, but also of EU, and will affect economic costs in the long term. Furthermore, for development of science in particular, these types of projects are very important in terms of acquiring state of the art technology and training young scientists in these techniques to ensure international competitiveness. The innovative design and cutting-edge technology used in this project will put us in the forefront of dementia research. In addition, this project will establish collaboration with international groups thus allowing further training and scientific development of our scientists. Communication and outreach of the results will be provided through scientific publications, lectures, and presentations of the results at national and international conferences. The new knowledge acquired during this project will be used for BSc, MSc or PhD theses, and disseminated through original scientific articles and case reports, in international scientific journals, presentations at scientific meetings and presentations for the patients, caregivers, family and the public. The project findings will have a significant positive impact on public health. Further understanding of dementias is crucial to all western countries since AD affects 1 out of 10 people over 65 years. We expect that the results of this project will reach policy makers at national and international levels as they contribute to an evidence-based foundation of recommendations regarding the early diagnosis of AD, and possible improvement of treatment options. The success of the project will be determined by monitoring the key performance indicators. Finally, there is a potential for the significant knowledge transfer, since the project might lead to some important advancement in science and technology. Namely, biomarkers discovered in course of this project have the potential to be further developed into diagnostic and prognostic kits, after validation studies. Therefore, the potential benefit of the project is also in its clinical application. Additionally, these biomarkers, if validated, might be offered to international/foreign sources to attain additional funding. The project findings might enable the participants to be competitive for further funding, allowing them to expand this approach with a longitudinal follow-up studies in patients with AD.
