Projekti / Programi
Raziskovanje mehanizmov, ki povzročajo fibrozo pri sistemski sklerozi
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.01.00 |
Medicina |
Mikrobiologija in imunologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B580 |
Biomedicinske vede |
Okostje, mišice, revmatologija, lokomocija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
fibroza, sistemska skleroza, vnetje, naravna imunost, metabolizem
Raziskovalci (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
28845 |
dr. Katja Lakota |
Mikrobiologija in imunologija |
Vodja |
2018 - 2020 |
234 |
Organizacije (1)
Povzetek
Kronični fibroproliferativni proces, ki se pojavi kot posledica nezaključenega procesa celjenja in katerega posledica je kopičenje izvenceličnega matriksa, je osnova za anatomsko in funkcionalno poškodbo organov v različnih boleznih, med drugim v sistemski avtoimunski revmatski bolezni sistemski sklerozi. Sistemska skleroza (SSc) je avtoimunska bolezen pri kateri se razvije fibroza kože in notranjih organov. Medtem, ko je fibroza kože najbolj opazna, pa do 40% bolnikov s SSc razvije tudi intersticijsko fibrozo pljuč, ki je glavni razlog smrti teh bolnikov. Naravna imunost, vnetje in poškodbe DNA imajo pomembno vlogo v procesu celjenja, diferenciaciji fibroblastov v miofibroblaste in proliferaciji teh celic namesto sproženja apoptoze. Pokazali so, da stalna aktivacija receptorjev, ki prepoznavajo vzorce (receptorjev podobnih Tollu) z endogenimi molekulami stimulira profibrotični odziv prisotnih stromalnih fibroblastov [1]. Ravno nasprotno je bilo dokazano za protivnetna lipidna mediatorje lipoksin A4 in resolvin D1, ki signalizirata prek receptorja ALX. Serumski amiloid A pa je endogena molekula, ki signalizira skozi obe signalni poti [2]. Osrednji celični tip v fibrozi so miofibroblasti, močno proliferirajoče celice, ki proizvajajo izvencelični matriks in imajo zato močno spremenjen metabolizem, ki pa zaenkrat ni bil podrobno študiran. Poglavitna cilja projekta sta a) raziskati križanje med potmi receptorjev naravne imunosti, ki preprečujejo miofibroblastom povratek v mirujoče stanje s povdarkom na metabolnih spremembah, kar vodi v razvoj novih terapevtskih tarč in b) meritev sprememb (dsDNA prelomi, dolžina telomerov) v perifernih mononuklearnih celicah, kot biološki označevalec poškodb DNA, ki korelirajo s kliničnimi znaki. Z raziskavami želimo prispevati k razumevanju mehanizma, ki preprečuje zmanjšanje sinteze izvenceličnega matriksa in vodijo v razvoj fibroze, kar bi omogočilo nove terapevtske pristope in raziskati nove biološke označevalce, ki so nujno potrebni za diagnozo/prognozo te bolezni.
1. Bhattacharyya S, Wang W, Morales-Nebreda L, Feng G, Wu M, et al. (2016) Tenascin-C drives persistence of organ fibrosis. Nat Commun 7: 11703.
2. Lakota K, Carns M, Podlusky S, Mrak-Poljsak K, Hinchcliff M, et al. (2015) Serum amyloid A is a marker for pulmonary involvement in systemic sclerosis. PLoS One 10: e0110820.
Pomen za razvoj znanosti
Raziskava bo prvič osvetlila medsebojni vpliv endogenih ligandov dveh receptorjev na fibroblastih, ki sta vpletena v nastanek fibroze, kar bi lahko vodilo v nove terapevtske tarče. Podrobno bo prvič preučevan tudi metabolizem miofibroblastov v primerjavi z fibroblasti, da bi ocenili kako spremenjene metabolne poti prispevajo k patološkemu fenotipu fibroblastov. Rezultati bodo pokazali, ali je mogoče zaobiti spremembe v metabolizmu, kar bi predstavljalo novo strategijo za terapijo. Povezava med poškodbami DNA in dolžinami telomer s kliničnimi znaki, ki tudi še ni bila opisana, pa bo pojasnila ali sta ta podatka uporabna kot biološka označevalca za diagnozo/prognozo bolnikov s SSc, kar bi pomagalo zdravnikom pri odločitvah o terapiji.
Pomen za razvoj Slovenije
This research would for the first time unravel interplay between endogenous ligands of two receptors on fibroblasts, both shown to be importantly implicated in fibrosis, which could lead to novel therapeutic targets. Additionally, we plan for the first time to evaluate metabolism in miofibroblast as compared to fibroblasts and elucidate how changes in metabolism contribute to pathologic phenotype of fibroblast. Results will establish novel strategy -how to reverse metabolic changes in order to treat fibrotic process. Last but not least, we will clarify for the first time if measurement of DNA damage and telomere length is useful as possible novel biomarker associated with diagnosis/prognosis of SSc, to help clinicians in their decision for therapy.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Zaključno poročilo
