Projekti / Programi
Razvoj novih zaviralcev Hsp90 s protitumornim delovanjem
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B740 |
Biomedicinske vede |
Farmakološke vede, farmakognozija, farmacija, toksikologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
protitumorne učinkovine, Hsp90, molekulsko modeliranje, zaviralec, načrtovanje učinkovin
Raziskovalci (14)
Organizacije (2)
Povzetek
Znanstvena izhodišča in predstavitev problema. Kljub pomembnim napredkom v terapiji in preživetju bolnikov, rak še vedno ostaja eden vodilnih vzrokov umrljivosti po vsem svetu. Zato obstaja nujna potreba po odkrivanju novih zdravilnih učinkovin, ki delujejo na nove tarče, da bi izboljšali izide terapij, predvsem proti nekaterim agresivnim vrstam raka, kot so določeni podtipi ne-Hodgkinovega limfoma, za katere nimamo ustrezne terapije. Ker so šaperoni odgovorni za vzdrževanje proteinske homeostaze in ker je za številne vrste raka značilna napačno regulirana homeostaza proteinov, šaperon toplotnega šoka 90 (Hsp90) predstavlja pomembno novo tarčo za razvoj protitumornih učinkovin. Ekspresija Hsp90 je povečana pri številnih vrstah raka. Poleg tega Hsp90 uravnava konformacijo okrog 300 proteinov, od katerih so mnogi neposredno udeleženi v signalnih poteh, ki so okvarjene med maligno transformacijo. Zaradi tega lahko z zaviranjem delovanja Hsp90 hkrati motimo več signalnih poti, kar vodi do močnega protitumornega delovanja.
Pregled in analiza dosedanjih raziskav. Po odkritju naravne spojine geldanamicina kot zaviralca Hsp90 so v kliničnih testiranjih vrednotili učinke dvajsetih zaviralcev Hsp90 za zdravljenje različnih vrst raka. Na žalost se vse proučevane spojine vežejo na N-končno domeno (NTD) Hsp90 in inducirajo odziv toplotnega šoka pri enaki koncentraciji kot zavirajo delovanje Hsp90. Običajno je končna posledica tega neželenega učinka citostatično delovanje in potencial za razvoj rezistence. V nasprotju z zaviralci NTD pa zaviralci C-končne domene (CTD) Hsp90 nimajo te slabosti in tako predstavljajo odličen potencial za razvoj uporabnih protitumornih učinkovin. Zaviralci CTD Hsp90 tako ne inducirajo odziva toplotnega šoka in izkazujejo apoptozo različnih tumorskih celic s selektivnostjo proti normalnim celicam. Večina znanih zaviralcev CTD Hsp90 so analogi aminokumarinskega antibiotika novobiocina, ki jih je razvila skupina prof. Blagga, ki je partner predlaganega projekta.
Cilji raziskave. Znanstveni cilj predlaganega projekta je razviti spojine vodnice s protitumornim delovanjem, ki delujejo preko vezave v alosterično vezavno mesto na CTD Hsp90. Naš cilj je odkriti nov strukturni razred močnih in selektivnih zaviralcev CTD Hsp90, ki ne inducirajo odziva toplotnega šoka, z delovanjem proti limfomom in izbranim trdnim tumorjem. Spojine bomo razvijali na osnovi naših nedavno odkritih zaviralcev in zadetkov virtualnega rešetanja. Poleg tega bomo razvili tudi prve ligande PROTACs, ki jih bomo pripravili s konjugacijo odkritih zaviralcev Hsp90 in znanih ligandov ligaze E3, in z njimi proučevali razgradnjo Hsp90 v rakavih celicah.
Opis programa dela in načrt uresničevanja. Predlagani projekt zajema celoten cikel zgodnje faze razvoja spojine vodnice, vključno z računalniško podprtim načrtovanjem, farmacevtsko kemijo, vrednotenjem vezave na tarčni protein in vrednotenjem protitumornega delovanja ter je organiziran v pet medsebojno povezanih delovnih sklopov. Glavni cilj predlaganega projekta bomo uresničili z izvedbo številnih nalog v vsakem delovnem sklopu, in sicer v raziskovalni skupini vodje projekta izr. prof. dr. T. Tomašiča na Fakulteti za farmacijo Univerze v Ljubljani, v skupini prof. dr. S. Golič Grdadolnik iz Kemijskega inštituta in pri treh tujih partnerjih: skupina prof. dr. B. Blagga na University of Notre Dame v ZDA, skupina dr. A. Zubriené na Vilnius University v Litvi in skupina dr. E. Gaudia na Institute of Oncology Research v Švici. Ekspertiza udeleženih partnerjev je komplementarna in sinergistična in imajo potrebno strokovno znanje, izkušnje in opremo za uspešno realizacijo predlaganih ciljev projekta. Poleg tega so vsi partnerji že vzpostavili sodelovanje, kar je dodana vrednost, ki zagotavlja uspeh projekta – razvoj novih, močnih in selektivnih zaviralcev CTD Hsp90 z delovanjem na limfome in izbrane trdne tumorje.
Pomen za razvoj znanosti
Kljub intenzivnim raziskavam in razvoju tarčnih zdravilnih učinkovin za zdravljenje raka, slednji še vedno ostaja eden vodilnih vzrokov smrti po vsem svetu. Hsp90 je postal izredno zanimiva tarča v razvoju protitumornih učinkovin, pri čemer je bilo več zaviralcev N-končne domene (NTD) Hsp90 vrednotenih v kliničnih testiranjih. Na žalost je bila večina kliničnih testiranj prekinjena zaradi različnih razlogov, vključno s toksičnostjo. Da bi premagali omejitve zaviralcev NTD Hsp90, kot je indukcija odziva toplotnega šoka, so zaviralci C-končne domene (CTD) Hsp90 v preteklih letih postali pomembno področje raziskav. Kljub vsemu pa je trenutno znanih le nekaj strukturnih razredov zaviralcev CTD Hsp90. Novi strukturni razredi zaviralcev CTD Hsp90, ki bodo razviti v predlaganem projektu, bodo zato razširili sedanjo strukturno raznolikost zaviralcev CTD Hsp90 ter zagotovili nova molekulska orodja in spojine vodnice z delovanjem na Hsp90 in protitumornim učinkom.
Kombinacija odličnih partnerjev predlaganega projekta ne bo imela le dobrih inovacijskih zmogljivosti vseh vključenih raziskovalcev, temveč bo okrepila inovativne dejavnosti vključenih treh univerz in dveh inštitutov ter še dodatno izboljšala njihovo konkurenčnost na svetovnem trgu. Prav tako bo okrepila sodelovanje in prenos znanja med vključenimi univerzami in inštituti. Rezultati predlaganega projekta sodijo v zgodnje faze odkrivanja spojin vodnic in bodo zelo zanimivi za farmacevtska podjetja v Evropi. Skupna kakovost raziskav in inovacij bo pozitivno prispevala k konkurenčnosti in rasti Slovenije in Evrope.
Pomen za razvoj Slovenije
Despite intensive research and development of target-specific anticancer drugs, cancer still remains one of the leading causes of death worldwide. Hsp90 has become a highly studied and attractive target in anticancer drug development with several Hsp90 N-terminal domain (NTD) inhibitors entering clinical trials. Unfortunately, most of the clinical trials have been discontinued due to different reasons, including toxicity. To overcome the limitations of Hsp90 NTD inhibitors, such as induction of the heat shock response and toxicity, Hsp90 C-terminal domain (CTD) inhibitors have gained increased research interest over the past years. However, there are only a few structural classes of Hsp90 CTD inhibitors currently being investigated. New classes of Hsp90 CTD inhibitors, which will be developed in the proposed project, will therefore expand the current molecular diversity of Hsp90 CTD inhibitors and provide new molecular tools and anticancer leads targeting Hsp90.
A combination of excellent partners in the proposed project will not only result in acquired great innovation capacity of all involved researchers, but will strengthen the innovative activities of three universities and two institutes and further improve their competitiveness in the highly competitive world market. It will also enhance the cooperation and knowledge and expertise transfer between involved universities and institutes. All of these results fit well into the early stages of the drug discovery value chain, and will be of substantial interest for drug discovery companies in Europe. It can be expected that interesting new anticancer compounds, technologies and concepts that result from the proposed project will be welcomed by drug research companies. Altogether, better quality of research and innovation will positively contribute to Slovenia’s and Europe’s competitiveness and growth.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
