Projekti / Programi
Vloga imunoproteasoma v oblikovanju imunskega odziva posredovanega s trombociti
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.01.00 |
Medicina |
Mikrobiologija in imunologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B500 |
Biomedicinske vede |
Imunologija, serologija, transplantacija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
imunoproteasom, trombociti, imunoterapija, rak dojke, tumorsko mikrookolje
Raziskovalci (12)
Organizacije (2)
Povzetek
Pojav metastaz pri rakavih obolenjih predstavlja ključen problem v zdravljenju in napoveduje slabo prognozo. Identifikacija novih terapevtskih pristopov, ki bi izničili imunosupresivno tumorsko mikrookolje in ojačili delovanje imunskega odziva, je zato nujno potrebno. V tem projektu predlagamo imunoproteasom kot novo farmakološko tarčo, ki naslavljala prav te procese. Imunoproteasom je več-katalitičen encim, ki je ključen v procesiranju antigenov MHC I razreda, in sodeluje v diferenciaciji, preživetju in razmnoževanju celic imunskega sistema. Izražajo ga predvsem celice povezane z imunskim sistemom. Njegovo izražanje se lahko poveča tudi v celicah ne-hematopoetskega izvora, kadar so prisotni določeni vnetni dejavniki (npr. IFN-γ, TNF-α). Nedavno so v študiji pokazali, da imajo ta encim tudi najmanjše celice v krvi t.j. trombociti. Delovanje le-teh ni omejeno zgolj na hemostazo, ampak imajo pomembno vlogo tudi v nastanku vnetja, rasti tumorjev, razširitvi metastaz in aterosklerozi. V nastanku rakavih zasevkov odigrajo trombociti svojo vlogo na več nivojih; npr. tumorske celice obdajo in jih fizično zaščitijo pred naravnimi celicami ubijalkami, molekule, ki jih izločajo omogočajo nastanek imunosupresivnega tumorskega okolja, na rakavo celico svoje antigene MHC I prenesejo na rakavo celico in jo tako skrijejo pred imunskimi celicami.
V tem projektu zato predlagamo nov imunoterapevtski pristop, kjer z ciljanjem delovanja immunoproteasoma zmanjšamo nastanke imunosupresivnega okolja, ki ga ustvarjajo trombociti. Takšen pristop ni bil nikoli raziskan, vendar se ponuja kot razumna in zanimiva strategija, predvsem zaradi številčnosti trombocitov in možnosti ciljanja farmakološke tarče. Osredotočili se bomo na maligne tumorje raka dojke. Področje bomo naslovili s tremi zastavljenimi cilji, ki bodo podali odgovore (i) o vlogi imunoproteasoma v delovanju tromocitova, (ii) načinu kako imunoproteasom vpliva na imunosupresivno tumorsko mikrookolje, in (iii) vplivu modulacije imunoproteasoma v oblikovanju interakcij med trombociti, rakavimi in imunskimi celicami.
Uspešno izvajanje in dokončanje projekta zagotavljajo premišljeno strukturirani delovni sklopi ter komplementarna strokovna znanja in izkušnje predlaganega raziskovalne skupine. Slednjo sestavljajo člani Fakultete za farmacijo (Univerza v Ljubljani). Slovenia), Inštitut za farmaciji (Univerza v Bonnu, Nemčija) in Zavod Republike Slovenije za transfuzijsko medicino. S tem projektom bomo osvetlili vlogo imunoproteasoma kot primerne tarče v preprečevanju nastanka metastaz preko utišanja imunosupresivnega tumorskega okolja.
Pomen za razvoj znanosti
Znanstvena odličnost projekta leži v izraziti komplementarnosti članov konzorcija, s čimer bomo poskusili identificirati novo tarčo v imunoterapiji raka. V projektu bomo naslovili imunoproteasom in njegovo vlogo v trombocitih, kar je področje, ki še ni bilo obravnavano in raziskano. Kot prvi bomo pojasnili, kako modulacija imunoproteasoma vpliva na interakcije med trombociti, tumorskimi celici in imunskimi celicami. To bo prispevalo k osvetlitvi imunoproteasoma kot tarče pri preprečevanju širjenja raka preko porušenja imunosupresivnega tumorskega mikrookolja. Prav tako bomo razvili metodo pretočne citometrije, ki bo omogočala hkratno detekcijo posameznih podenot proteasomov v kompleksnih bioloških vzorcih. To ni dragoceno le za ta projekt, temveč je prenosljivo tudi v širšo znanstveno skupnost. V klinični praksi se namreč uporabljajo zaviralci konstitutivnega proteasoma že uporabljajo, zaviralci imunoproteasoma pa so trenutno v fazi 2 kliničnih preskušanj. Razpoložljivost take metode bo omogočila hitrejši, dragocenejši in podrobnejši vpogled v sestavo proteasomov pri ciljnih boleznih, kar lahko omogoči prilagoditev terapevtskega odmerka. Prav tako projekt povezuje dve domači in eno tujo raziskovalno skupino, s čimer bomo prispevali k vpetosti slovenske znanosti v mednarodnem merilu. Dolgoročno upamo, da bodo novi znanstveni koncepti in ugotovitve, ki izhajajo iz tega projekta, sprožili nadaljnje raziskave v širši znanstveni skupnosti, ki bodo potrdile naše ugotovitve in potencialno privedli do prevajanja v klinično prakso. Poleg tega je lahko projekt zelo pomemben za farmacevtsko industrijo v smislu uporabe (imuno)proteasomskih zaviralcev za druge indikacije.
Pomen za razvoj Slovenije
Scientific quality of the project lies in the novelty of the proposed target for cancer immunotherapy, as well as in the complementary approach of conducting this project. We will investigate the role of immunoproteasome in platelets, which has not been addressed before. Moreover, we will elucidate how the modulation of the immunoproteasome shifts the crosstalk of platelets, tumour cells, and immune cells. This will contribute to the delineation of the immunoproteasome as a target in preventing cancer spread through the disruption of the immunosuppressive tumour microenvironment. Moreover, we aim to develop a flow cytometry method, which will enable simultaneous detection of individual subunits of both proteasomes in complex biological samples. This is not only valuable for this project, but is also transferable to the broader scientific community, as inhibitors of constitutive proteasome are used in clinical practice and inhibitors of immunoproteasome are already in phase 2 of clinical trials. The availability of such method will allow a faster, valuable and more detailed insight into composition of the proteasomes in targeted diseases, potentially allowing adjustment of the therapeutic treatment with marketed (immuno)proteasome inhibitors. The project research also links three research groups within Slovenia and abroad, which will contribute to the integration of Slovenian science in international research area. In the long run, we hope that new scientific concepts and findings emerging from this project will trigger additional research in a broader scientific community, which would validate our findings and potentially lead to translation into clinical practice. Moreover, the project itself can be of great value to the pharmaceutical industry in terms of drug-repurposing of some (immuno)proteasome inhibitors, which are already in clinical use or are being investigated in the phase 2 of clinical trials.
