Priprava pogojev za gensko zdravljenje dednih očesnih bolezni

Genske očesne bolezni so skupina redkih bolezni, povzročenih z mutacijami v več kot 200 genih, ki pa skupaj prizadanejo pomembno število ljudi (več od 30/100.000). Leta 2017 je bilo registrirano prvo zdravilo, ki omogoča vnos neokvarjenega gena v očesno mrežnico (RPE65, Luxturna™), klinične raziskave pa so v teku tudi za številne druge gene (ABCA4, MYO7A, RPGR). Vključitev v slednje je trenutno za večino bolnikov edina možnost za dostop do zdravljenja, ki lahko prepreči slepoto. V Sloveniji imamo dobro razvito mrežo za diagnostiko genskih očesnih bolezni, kar je v okviru programa ARRS razvijala raziskovalna skupina očesne klinike pod vodstvom prof. dr. Marka Hawline, pod čigar mentorstvom je doktorirala tudi predlagana nosilka projekta, dr. Ana Fakin, ki je nadaljevala raziskovalno delo v sklopu podoktorskega projekta na UCL Institute of Ophthalmology. Glavni cilj projekta je bil vzpostaviti sistem, ki bo slovenskim bolnikom z dednimi očesnimi boleznimi omogočil najboljšo možno dostopnost do genskega zdravljenja. V ta namen smo osnovali klinično-genetsko bazo bolnikov, ki vsebuje anonimizirane genetske in klinične podatke več kot 1000 bolnikov, potrebne za vstop v klinične študije. Pri novih bolnikih in še nediagnosticiranih bolnikih smo opravili genetsko analizo z uporabo tehnik sekvenciranja nove generacije. Pri bolnikih v posameznih kliničnih podskupinah smo natančno opredelili stopnjo prizadetosti mrežnice in/ali vidnega živca in analizirali uporabnost različnih biomarkerjev. V projektu priprave bolnikov na gensko terapijo je bilo ključnega pomena sodelovanje z raziskovalci skupine prof. Damjana Glavača in skupine prof. Boruta Peterlina, s katerimi smo izvedli številne raziskovalne projekte, ki so omogočili diagnostiko bolnikom z različnimi genskimi boleznimi in izboljšali poznavanje teh bolezni. Posvetili smo se tudi razvoju novih inovativnih metod za kvantitativno oceno vidne funkcije pri bolnikih z zelo slabim vidom. V okviru projekta smo ustanovili Laboratorij za navidezno resničnost, ki je umeščen v Nacionalni center za celovito rehabilitacijo slepih in slabovidnih na Očesni kliniki v Ljubljani, in omogoča napredno opredelitev kompleksne vidne zaznave s pomočjo biometrije. Rezultati bodo pomembno vplivali na načrtovanje preiskav, ki so potrebne za opredelitev, ali bolniki ustrezajo vključitvenim kriterijem kliničnih študij, ter spremljanje učinka zdravljenja.

Vzpostavljena klinično-genetska baza bolnikov z dednimi očesnimi boleznimi je omogočila izvedbo številnih študij korelacij genotip-fenotip, ki so prinesle pomembna nova znanja na področju dednih bolezni mrežnice. S študijo koncentracije vitamina A v krvi smo prvi potrdili povezavo med višjo koncentracijo vitamina A in blažjo klinično sliko bolnikov s specifično patogeno različico v genu RHO, kar bo prispevalo k razvoju podporne terapije pri bolnikih z različicami v tem genu. S sodelovanjem v multicentričnih študijah smo opredelili fenotip, povezan z genom ADGRV1, in s pregledom že objavljenih podatkov predlagali novo kategorizacijo stadijev bolezni, povezane s patogenimi različicami v CNGA3 in CNGB3. S podrobno analizo elektroretinografskih značilnosti bolnikov z ABCA4-retinopatijo smo določili nove genotipsko-specifične elektrofiziološke biomarkerje. Laboratorij za navidezno resničnost, ki je bil ustanovljen v okviru tega projekta, prinaša možnost številnih študij kompleksne vidne funkcije, ki bodo prinesle nov vpogled v proces zaznave vida pri zdravih ljudeh in bolnikih z različnimi okvarami vidne zaznave. Prvi pilotni študiji vključujeta bolnike z eno izmed najpogostejših očesnih bolezni, starostno okvaro rumene pege, in bolnike z najpogostejšo dedno očesno boleznijo, pigmentno retinopatijo. Z natančnejšo opredelitvijo vidne funkcije teh bolnikov bomo pridobili edinstven vpogled v njihove prilagoditvene mehanizme, ki jim pomagajo pri življenju s težavami, s katerimi se soočajo v vsakdanjem življenju. Pridobili bomo tudi vpogled v njihove prilagoditvene mehanizme, ki jim pomagajo pri življenju z vidno okvaro.

Vzpostavljena klinično-genetska baza bolnikov z dednimi očesnimi boleznimi omogoča hitro identifikacijo bolnikov, ki bi lahko bili kandidati za klinične študije genske ali druge terapije dednih očesnih bolezni, s čimer smo izboljšali dostop slovenskih bolnikov do zdravljenja. Z razširjeno genetsko diagnostiko smo ugotovili, da so številne patogene različice v slovenski populaciji nove ali pa pogostejše kot drugod, kar je izboljšalo pregled nad genetsko raznolikostjo v naši geografski regiji. Genetsko smo potrdili prvo slovensko družino z dominantno gelsolinsko amiloidozo in prvo družino z dominantno vnetno retinopatijo, povezano z genom CAPN5, kar je potrdilo obstoj teh izredno redkih bolezni tudi v Sloveniji in s tem izboljšalo možnost njihove prepoznave in ustrezne obravnave. Laboratorij za navidezno resničnost prinaša možnost uporabe napredne tehnologije za raziskave kompleksne vidne zaznave in je edinstven tudi na svetovni ravni, s čimer bo pripomogel k razvoju UKC Ljubljana kot vodilne raziskovalne ustanove.