Projekti / Programi
Okoljski in genetski dejavniki pri motnjah avtističnega spektra
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.05.00 |
Medicina |
Reprodukcija človeka |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B000 |
Biomedicinske vede |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
Spekter avtističnih motenj, mikrobiota, biomarkerji
Raziskovalci (17)
Organizacije (2)
Povzetek
Motnja avtističnega spektra (ASD) oziroma spekter avtističnih motenj (SAM) je razvojna, večfaktorska motnja, za katero so značilni simptomi, ki se razvijajo s starostjo in negativno vplivajo na razvoj. V več preteklih letih, so raziskave pokazale, dramatičen porast incidence ASD. Etiologija In patogeneza SAM še nista popolnoma znani, vendar dokazi kažejo na vpliv prehrane (pomanjkljivosti ali preobremenitve), zapletenih genskih interakcij, starosti in zdravstvenega stanje matere, izpostavljenosti kemikalijam ali virusom, toksičnosti težkih kovin, imunoloških preobremenitev od zgodnjega cepljenja, nekaterih aditivov v živilih in disfunkcionalnih imunskih sistemov ali alergij.
Študije kažejo, da je dednostni delež pri SAM velik in pomemben, zato se številni raziskovalci osredotočajo na genomske preiskave pacientov s SAM. Veliko znanstvenih raziskav se osredotoča na genetski vidik SAM pomembno pa je tudi opredeliti pomen različnih okoljskih dejavnikov.
Avtizem lahko izhaja iz interakcije med genetskimi, okoljskimi, vedenjskimi in imunološkimi dejavniki, z oksidativnim stresom kot mehanizmom, ki povezuje te dejavnike tveganja.
Vedno večještevilo študij preučuje vpletenost črevesne mikrobiote v SAM, še posebej v zadnjih letih z metodami mikrobiomike. V študijah so opisovali zmanjšano pestrost celokupne mikrobiote in spremenjena razmerja med nekaterimi pomembnimi mikrobnimi skupinami pri SAM.
Eden od možnih mehanizmov, ki prispevajo k vnetnim spremembam, ki so značilne za SAM, je povečana prepustnost črevesja in posledična bakterijska translokacija ali translokacija bakterijskih komponent, kot so lipopolisaharidi (LPS) celičnih sten po Gramu negativnih bakterij v sistemsko cirkulacijo.
Trenutno še ni dobro znano, ali so otroci z ASD in simptomi GI so edinstveni fenotip znotraj ASD ali je to komorbidnost, ki ni povezana z nevrološkim razvojem. Proučiti želimo, ali bo mikrobiota in periferni imunski odziv pri otrocih s simptomi ASD spremenjen in ali obstajajo biološki označevalci imunske disfunkcije.Za oceno stanja bomo določili proinflamatorne citokine IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-12 (p40 in p70) in faktor tumorske nekroze (TNF)a. Za oceno odziva T celic bomo analizirali IFNg (TH1), IL-4 in IL-13 (TH2) in za oceno imunske regulacije IL-10 in transformacijski faktor rasti (TGF)b1. Poleg tega pa še ravni citokinov IL-5, IL-15 in IL-17. Za kronično vnetje je značilna dolgotrajna stimulacija celic imunskega odziva. To vodi do nenehnega pomnoževanja celic imunskega odziva in do njihove aktivacije. Posledično se sprošča velika količina različnih mediatorjev vnetja, predvsem vnetnih citokinov in kemokinov. Kalprotektin je beljakovina, ki veže kalcij, in se nahaja v citoplazmi nevtrofilnih granulocitov in makrofagov.
Cilji raziskave s poudarkom na izvirnosti predlaganih raziskav ter njihovim potencialnim vplivom na razvoj novih raziskovalnih smeri:
1. Disbioza črevesnega mikrobioma je značilna in igra pomembno vlogo pri razvoju ali predstavitvi simptomov SAM, kar bomo pokazali z molekularnimi mikrobiološkimi analizami, ki vključujejo amplikonsko globoko sekvenciranje genov za 16S rRNA in »shotgun« metagenomsko sekvenciranje mikrobne DNA iz vzorcev izbranih pacientov
2. Pri otrocih s SAM pričakujemo zvišane koncentracije vnetnih dejavnikov
3. Pri otrocih s SAM pričakujemo zvišane koncentracije izopropanola in spremenjena razmerja med kratkoverižnimi maščobnimi kislinami in žolčnimi kislinami v blatu, ki bodo v korelaciji s spremembamimikrobioma, in so posledica povečanega/zmanjšanega števila genov vpletenih v metabolizem teh snovi
4. Pri otrocih s SAM pričakujemo spremenjeno razmerje kinurenina/triptofana v urinu
5. Pri otrocih s SAM pričakujemo višje koncentracije kalprotektina v blatu
6. Pri izbrani podskupini preučevancev bomo na osnovi analize eksomskih sekvenc in s pomočjo strojnega učenja poskušali odkriti informativne povezave med podatki analize mikrobioma, imunskega statusa in metabolnih markerjev
Pomen za razvoj znanosti
S predlagano raziskavo želimo gotoviti, kateri so potencialni biokemični označevalci pri tistih pacientih s SAM, kjer so ostali parametri (kovine, porfirini, vnetni dejavniki) v mejah normalnih vrednosti. Ker ima več kot polovica otrok s SAM motnje spanja, bomo lahko z analizo teh parametrov dobili vpogled v mehanizem nespečnosti. Delno se bomo usmerili v analizo parametrov v urinu, ter na ta način poskušali ugotoviti tudi to, kako reprezentativen za nespečnost bi bil vzorec urina za analizo pri otrocih, kjer se izogibamo odvzemu krvi.
Univerzitetni klinični center kot vodilna ustanova mora zagotavljati izvajanje razvoja in uveljavljanje novega znanja s področij nacionalne patologije in preventive ter prispevati k oblikovanju usmeritev za državo. V dosedanjih projektih smo postavili metode za določanje parametrov oksidativnega stresa, ki v Sloveniji še niso bile uvedene in je to pomemben prispevek v diagnostiki. S predlaganim projektom pa želimo spekter preiskav še razširiti na parametre v povezavi z motnjami spanja. Ker pa je znano da je pri pacientih s SAM in drugimi razvojno-nevrološkimi motnjami pomembna mikrobiota, bomo v okviru tega projekta začeli vzorčiti blato.
Ker v Ambulanti za avtizem obravnavajo otroke iz cele Slovenije, bodo rezultati te študije podlaga za smernice obravnave otrok s SAM in drugimi razvojnonevrološkimi motnjami.
Pomen za razvoj Slovenije
With the proposed study, we want to see which potential biochemical markers are in those patients with ASD, where the parameters (metals, porphyrins, inflammatory factors) remain within the limits of normal values. Because more than half of children with ASD have sleep disorders, we can get an insight into the mechanism of insomnia by analyzing these parameters. We will partly focus on the analysis of parameters in the urine, and in this way we also try to determine how representative of the insomnia would be the urine sample for analysis in children, where we avoid blood collection.
The University Clinical Center, as a leading institution, and for this reason must ensure the implementation of the development and implementation of new knowledge in the fields of national pathology and prevention, and contribute to the development of policies for the country. In the previous projects, we have set up methods for determining the parameters of oxidative stress that have not yet been introduced in Slovenia, and this is an important contribution to diagnostics. With the proposed project, however, we want to extend the range of investigations to the parameters related to sleep disorders. However, since it is known that microbiota is important for patients with ASD and other developmental neurological disorders, we will start sampling of stool within this project.
Since children from all over Slovenia are treated at the Centre for Autism, the results of this study will be the basis for the guidelines for the treatment of children with ASD and other development of neurological disorders.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Vmesno poročilo
