Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Izboljšanje imunoterapevtske vrednosti NK celic z modulacijo cistatina F

Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
4.06.00  Biotehnika  Biotehnologija   

Koda Veda Področje
B000  Biomedicinske vede   

Koda Veda Področje
3.04  Medicinske in zdravstvene vede  Medicinska biotehnologija 
Ključne besede
cistatin F; NK celice; Imunoterapija; Rak; Peptidaze
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Raziskovalci (21)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  24257  dr. Aleš Berlec  Farmacija  Raziskovalec  2019 - 2022  217 
2.  55064  Lara Bolčina  Farmacija  Raziskovalec  2020 - 2022  12 
3.  53738  dr. Krištof Bozovičar  Farmacija  Raziskovalec  2019 - 2020  30 
4.  33315  dr. Miha Butinar  Biologija  Raziskovalec  2019  60 
5.  19785  dr. Bojan Doljak  Farmacija  Raziskovalec  2019 - 2022  257 
6.  53393  Eva Erzar  Medicina  Raziskovalec  2020 
7.  15284  dr. Stanislav Gobec  Farmacija  Raziskovalec  2019 - 2022  827 
8.  39198  dr. Tanja Jakoš  Biotehnologija  Mladi raziskovalec  2019 - 2020  29 
9.  33406  dr. Nikolaja Janež  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2022  81 
10.  04648  dr. Janko Kos  Biotehnika  Vodja  2019 - 2022  1.154 
11.  53777  Mateja Matjaž    Tehnični sodelavec  2019 - 2022 
12.  19170  dr. Urša Pečar Fonović  Farmacija  Raziskovalec  2019 - 2022  144 
13.  36596  dr. Milica Perišić Nanut  Biotehnika  Raziskovalec  2019 - 2022  141 
14.  32035  dr. Anja Pišlar  Biotehnologija  Raziskovalec  2019 - 2022  162 
15.  37481  dr. Mateja Prunk  Biotehnologija  Raziskovalec  2019 - 2021  53 
16.  23576  dr. Jerica Sabotič  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2019 - 2022  315 
17.  51713  dr. Emanuela Senjor  Biotehnologija  Mladi raziskovalec  2019 - 2022  49 
18.  15600  Maja Šimaga    Tehnični sodelavec  2019 - 2022 
19.  26198  dr. Urban Švajger  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2019 - 2022  202 
20.  55683  Tadeja Tumpej  Biotehnika  Raziskovalec  2022 
21.  56053  Tanja Zupan    Tehnični sodelavec  2022 
Organizacije (3)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0106  Institut "Jožef Stefan"  Ljubljana  5051606000  90.010 
2.  0311  Zavod Republike Slovenije za transfuzijsko medicino  Ljubljana  5053960  1.752 
3.  0787  Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo  Ljubljana  1626973  17.526 
Povzetek
Učinkovitost konvencionalnih terapevtskih možnosti, vključno s kemoterapijo in radioterapijo, je omejena, saj tumorske celice postanejo med sistemskim zdravljenjem odporne na zdravila. Poleg tega so konvencionalna zdravila neučinkovita proti rakavim matičnim celicam, ki predstavljajo speči rezervoar celic, ki lahko povzročijo ponovitev tumorja. Imunoterapija raka lahko preseže številne omejitve konvencionalne terapije, ki so povezane z nastankom odpornosti na zdravila. Do sedaj so v kliničnih študijah preizkusili številne vrste imunoterapije, med drugim monokolonska protitelesa, usmerjena proti tumorskim celicam, med katerimi so tista, ki delujejo kot zaviralci imunskih stikal, dosegla največji uspeh. Imunoterapija, ki temelji na celicah, kjer torej bolnikom apliciramo avtologne ali alogenske tumorsko-specifične celice T in celice NK, je manj uveljavljena, vendar so rezultati kliničnih raziskav obetavni. Prednost imunoterapije, pri kateri uporabimo celice NK v primerjavi z uporabo celic T, je, da celice NK lahko uničijo tudi tumorske celice, ki so za celice T »nevidne«, med njimi tudi rakave matične celice. Poleg tega lahko celice NK spodbudijo prehod rakavih matičnih celic v diferencirane tumorske celice, ki so bolj dovzetne za citotoksično delovanje celic T in konvencionalno zdravljenje. Glavna ovira, ki omejuje terapevtsko uporabnost celic NK, je izguba citotoksičnosti med gojenjem in zdravljenjem. Ta projekt nudi izviren pristop za izboljšanje citotoksičnosti celic NK preko uravnavanja cistatina F, ki je pomembna signalna molekula, ki jo tumorske celice uporabljajo za zaviranje imunskega odgovora. Posebnosti, kot so transkripcijski dejavnik, dimerni protein, aktivacijska peptidaza, glikozilacija in transport v endo/lizosomska zrnca, ki cistatin F ločijo od ostalih sorodnih zaviralcev peptidaz, zagotavljajo selektivno ciljanje imunosupresivnih procesov v citotoksičnih celicah z zanemarljivimi stranskimi učinki. Z uporabo različnih metod izničevanja delovanja cistatina F, ki jih bomo uporabili v projektu, kot so utišanje in izbitje gena, inhibicija aktivaze in modulacija glikozilacije,  bomo povečali in podaljšali citotoksičnost NK celic. Dolgotrajno citotoksične celice NK bi bile učinkovitejše pri zdravljenju raka, zato lahko pri rakavih bolnikih pričakujemo boljše izide.
Pomen za razvoj znanosti
Rak je drugi vodilni vzrok smrti v razvitem svetu. Najpogosteje oboleva starejši del populacije, zaradi daljše pričakovane življenjske dobe pa njegova pojavnost hitro narašča. Rak zato ni zgolj zdravstveni problem, temveč tudi veliko socialno in finančno breme sodobne družbe. Uspeh konvencionalnih terapevtikov je omejen, zato so za nadzor bolezni nujno potrebni novi pristopi, prilagojeni posameznim bolnikom. Imunoterapija predstavlja bistven korak proti učinkovitejšemu uničevanju malignih tumorjev, ki jih s klasično kemo- in radioterapijo ne moremo pozdraviti. Poleg ciljanja tumorskih antigenov se novejše generacije imunoterapevtikov osredotočajo na inaktivacijo molekul imunskih stikal, ki zavirajo antigensko predstavitev in aktivacijo T-celičnih receptorjev, ter na aktivacijo in propagiranje efektorskih imunskih celic, na primer celic NK in limfocitov T, ki specifično prepoznajo in ubijejo tumorske celice. Pri teh procesih igrajo peptidaze in njihovi zaviralci aktivno vlogo, razumevanje njihovih funkcij pa je predpogoj za nadaljnje izboljšave, s katerimi bi prekinili zaviranje imunskega sistema in omogočili izboljšanje protitumorskega imunskega odziva bolnikov. Ciljanje cistatina F, negativnega regulatorja citotoksičnosti celic NK, kot ga predlagamo v tem projektu, bo omogočilo zdravnikom, da za terapijo pridobijo zadostno število visoko citotoksičnih celic NK, ki bodo manj dovzetne za imunosupresivno tumorsko okolje in bodo lahko učinkovito uničile tumorje, ki so neobčutljivi za kemo- in radioterapijo. Naše rezultate bi lahko prenesli v trenutno potekajoče klinične raziskave s super vzbujenimi celicami NK in celicami NK-92, kar bi lahko pripomoglo k boljšim končnim izidom. Dodatno lahko naši rezultati prispevajo k razvoju novih biomedicinskih izdelkov, ki bi bili zanimivi za farmacevtska in biotehnološka podjetja ali pa bi lahko služili kot osnova za ustanovitev novih start-up podjetij. Rezultati tega projekta bodo tudi pospešili sodelovanje z drugimi raziskovalnimi skupinami, s tem pa bi se izboljšale možnosti za pridobitev novih sredstev za raziskave. Izvajanje predlaganega projekta bo nudilo tudi priložnosti za izobraževanje pred- in po-diplomskih študentov na področjih farmacije, biokemije, biotehnologije, imunologije in tumorske biologije.
Pomen za razvoj Slovenije
Cancer is the second leading cause of death in the developed world. It affects predominantly older population and due to the prolonged lifetime its incidence is highly increasing. Today cancer represents not only a health problem but also a big social and financial burden for the society. The success of conventional therapeutics is limited and to control the disease, new approaches tailored for individual patients are urgently needed. Immunotherapy provided a significant step towards more effective eradication of malignant tumors, which were considered as incurable with conventional chemo- and radiotherapeutics. Besides targeting tumor antigens new generations of immunotherapeutics are focused on inactivation of various immune check point molecules, suppressing antigen presentation and activation of T cell receptors, as well as on activation and propagation of effector immune cells, such as NK cells and T cells which recognize and kill specifically tumor cells. These processes involve an active role of peptidases and their inhibitors and to understand their functions is a prerequisite for further improvements towards better patient's anti-tumor immune response and to overcome the mechanisms of immune suppression. Targeting cystatin F, a negative regulator of NK cell cytotoxic machinery as proposed within this project will enable clinicians to obtain a therapeutically sufficient number of highly cytotoxic NK cells which would be less susceptible to immunosuppressive tumor environment and being able to effectively eradicate tumors insensitive for chemo and radiotherapy. Our results can be translated to the ongoing clinical trials on super-charged NK cells and NK-92 cells and may contribute to their better overall outcome. Moreover, they can be used for development of new biomedical products, which could be interesting for pharmaceutical and biotechnological companies or to serve as a basis for establishment of new start-up companies. The results of this project will also facilitate our collaboration with other research groups increasing the opportunities for obtaining new research funds. The implementation of the proposed project will also provide opportunities for pre-graduate and doctoral training of students in the fields of pharmaceutical biochemistry, biotechnology, immunology and tumor biology.
Najpomembnejši znanstveni rezultati Vmesno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Zgodovina ogledov
Priljubljeno