Projekti / Programi
Izboljšanje imunoterapevtske vrednosti NK celic z modulacijo cistatina F
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 4.06.00 |
Biotehnika |
Biotehnologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B000 |
Biomedicinske vede |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.04 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Medicinska biotehnologija |
cistatin F; NK celice; Imunoterapija; Rak; Peptidaze
Raziskovalci (21)
Organizacije (3)
Povzetek
Učinkovitost konvencionalnih terapevtskih možnosti, vključno s kemoterapijo in radioterapijo, je omejena, saj tumorske celice postanejo med sistemskim zdravljenjem odporne na zdravila. Poleg tega so konvencionalna zdravila neučinkovita proti rakavim matičnim celicam, ki predstavljajo speči rezervoar celic, ki lahko povzročijo ponovitev tumorja. Imunoterapija raka lahko preseže številne omejitve konvencionalne terapije, ki so povezane z nastankom odpornosti na zdravila. Do sedaj so v kliničnih študijah preizkusili številne vrste imunoterapije, med drugim monokolonska protitelesa, usmerjena proti tumorskim celicam, med katerimi so tista, ki delujejo kot zaviralci imunskih stikal, dosegla največji uspeh. Imunoterapija, ki temelji na celicah, kjer torej bolnikom apliciramo avtologne ali alogenske tumorsko-specifične celice T in celice NK, je manj uveljavljena, vendar so rezultati kliničnih raziskav obetavni. Prednost imunoterapije, pri kateri uporabimo celice NK v primerjavi z uporabo celic T, je, da celice NK lahko uničijo tudi tumorske celice, ki so za celice T »nevidne«, med njimi tudi rakave matične celice. Poleg tega lahko celice NK spodbudijo prehod rakavih matičnih celic v diferencirane tumorske celice, ki so bolj dovzetne za citotoksično delovanje celic T in konvencionalno zdravljenje. Glavna ovira, ki omejuje terapevtsko uporabnost celic NK, je izguba citotoksičnosti med gojenjem in zdravljenjem. Ta projekt nudi izviren pristop za izboljšanje citotoksičnosti celic NK preko uravnavanja cistatina F, ki je pomembna signalna molekula, ki jo tumorske celice uporabljajo za zaviranje imunskega odgovora. Posebnosti, kot so transkripcijski dejavnik, dimerni protein, aktivacijska peptidaza, glikozilacija in transport v endo/lizosomska zrnca, ki cistatin F ločijo od ostalih sorodnih zaviralcev peptidaz, zagotavljajo selektivno ciljanje imunosupresivnih procesov v citotoksičnih celicah z zanemarljivimi stranskimi učinki. Z uporabo različnih metod izničevanja delovanja cistatina F, ki jih bomo uporabili v projektu, kot so utišanje in izbitje gena, inhibicija aktivaze in modulacija glikozilacije, bomo povečali in podaljšali citotoksičnost NK celic. Dolgotrajno citotoksične celice NK bi bile učinkovitejše pri zdravljenju raka, zato lahko pri rakavih bolnikih pričakujemo boljše izide.
Pomen za razvoj znanosti
Rak je drugi vodilni vzrok smrti v razvitem svetu. Najpogosteje oboleva starejši del populacije, zaradi daljše pričakovane življenjske dobe pa njegova pojavnost hitro narašča. Rak zato ni zgolj zdravstveni problem, temveč tudi veliko socialno in finančno breme sodobne družbe. Uspeh konvencionalnih terapevtikov je omejen, zato so za nadzor bolezni nujno potrebni novi pristopi, prilagojeni posameznim bolnikom. Imunoterapija predstavlja bistven korak proti učinkovitejšemu uničevanju malignih tumorjev, ki jih s klasično kemo- in radioterapijo ne moremo pozdraviti. Poleg ciljanja tumorskih antigenov se novejše generacije imunoterapevtikov osredotočajo na inaktivacijo molekul imunskih stikal, ki zavirajo antigensko predstavitev in aktivacijo T-celičnih receptorjev, ter na aktivacijo in propagiranje efektorskih imunskih celic, na primer celic NK in limfocitov T, ki specifično prepoznajo in ubijejo tumorske celice. Pri teh procesih igrajo peptidaze in njihovi zaviralci aktivno vlogo, razumevanje njihovih funkcij pa je predpogoj za nadaljnje izboljšave, s katerimi bi prekinili zaviranje imunskega sistema in omogočili izboljšanje protitumorskega imunskega odziva bolnikov. Ciljanje cistatina F, negativnega regulatorja citotoksičnosti celic NK, kot ga predlagamo v tem projektu, bo omogočilo zdravnikom, da za terapijo pridobijo zadostno število visoko citotoksičnih celic NK, ki bodo manj dovzetne za imunosupresivno tumorsko okolje in bodo lahko učinkovito uničile tumorje, ki so neobčutljivi za kemo- in radioterapijo. Naše rezultate bi lahko prenesli v trenutno potekajoče klinične raziskave s super vzbujenimi celicami NK in celicami NK-92, kar bi lahko pripomoglo k boljšim končnim izidom. Dodatno lahko naši rezultati prispevajo k razvoju novih biomedicinskih izdelkov, ki bi bili zanimivi za farmacevtska in biotehnološka podjetja ali pa bi lahko služili kot osnova za ustanovitev novih start-up podjetij. Rezultati tega projekta bodo tudi pospešili sodelovanje z drugimi raziskovalnimi skupinami, s tem pa bi se izboljšale možnosti za pridobitev novih sredstev za raziskave. Izvajanje predlaganega projekta bo nudilo tudi priložnosti za izobraževanje pred- in po-diplomskih študentov na področjih farmacije, biokemije, biotehnologije, imunologije in tumorske biologije.
Pomen za razvoj Slovenije
Cancer is the second leading cause of death in the developed world. It affects predominantly older population and due to the prolonged lifetime its incidence is highly increasing. Today cancer represents not only a health problem but also a big social and financial burden for the society. The success of conventional therapeutics is limited and to control the disease, new approaches tailored for individual patients are urgently needed. Immunotherapy provided a significant step towards more effective eradication of malignant tumors, which were considered as incurable with conventional chemo- and radiotherapeutics. Besides targeting tumor antigens new generations of immunotherapeutics are focused on inactivation of various immune check point molecules, suppressing antigen presentation and activation of T cell receptors, as well as on activation and propagation of effector immune cells, such as NK cells and T cells which recognize and kill specifically tumor cells. These processes involve an active role of peptidases and their inhibitors and to understand their functions is a prerequisite for further improvements towards better patient's anti-tumor immune response and to overcome the mechanisms of immune suppression. Targeting cystatin F, a negative regulator of NK cell cytotoxic machinery as proposed within this project will enable clinicians to obtain a therapeutically sufficient number of highly cytotoxic NK cells which would be less susceptible to immunosuppressive tumor environment and being able to effectively eradicate tumors insensitive for chemo and radiotherapy. Our results can be translated to the ongoing clinical trials on super-charged NK cells and NK-92 cells and may contribute to their better overall outcome. Moreover, they can be used for development of new biomedical products, which could be interesting for pharmaceutical and biotechnological companies or to serve as a basis for establishment of new start-up companies. The results of this project will also facilitate our collaboration with other research groups increasing the opportunities for obtaining new research funds. The implementation of the proposed project will also provide opportunities for pre-graduate and doctoral training of students in the fields of pharmaceutical biochemistry, biotechnology, immunology and tumor biology.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
