Projekti / Programi
Genotoksični potencial protein tirozin kinaznih inhibitorjev: pomen za nevarnost za zdravje ljudi po posredni izpostavitvi
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.03.00 |
Naravoslovje |
Biologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B220 |
Biomedicinske vede |
Genetika, citogenetika |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.06 |
Naravoslovne vede |
Biologija |
Inhibitorji tirozin kinaz, genotoksičnost, poklicna izpostavljenost, in vitro, test komet, test mikrojeder, H2AX, izražanje genov, mešanice
Raziskovalci (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
34200 |
dr. Matjaž Novak |
Biologija |
Vodja |
2019 - 2022 |
69 |
Organizacije (1)
Povzetek
Mednarodna agencija za raziskave raka je nekatera protirakava zdravila uvrstila v skupino 1 (človeški karcinogeni) in v skupino 2B (verjetni karcinogeni). Zato so, z namenom da bi zaščitili zdravstvene delavce med rokovanjem s protirakavimi zdravili, v večini držav v zadnjih 2-3 desetletjih uvedli posebne smernice in izboljšane zaščitne ukrepe. Kljub temu pa na večini delovnih mest še vedno prihaja do očitnega privzema, saj so povišani številni biomarkerji učinka (povezanih z genotoksičnimi lastnostmi). Zato je bila poklicna izpostavljenost konvencionalnim citotoksičnim protirakavim zdravilom, predvsem zaradi neprimernega rokovanja, pripravljanja in apliciranja (neposredni stik) ter stika s kontaminiranimi pacientovimi izločki prepoznana kot resna nevarnost za zdravje. Pred 17-timi leti so v klinično uporabo prišli prvi inhibitorji tirozin kinaz (TKI) in kljub relativno kratkem času že spadajo med najpopularnejše protirakava zdravila. Njihova uporaba konstantno strmo narašča. TKI delujejo kot inhibitorji prenosa signala in to z relativno visoko specifičnostjo in za razliko od ostalih konvencionalnih citotoksičnih protirakavih zdravil ne vplivajo neposredno na strukturo DNK. Vendar so pa v zadnjem času dokazali, da nekateri izmed njih povzročajo poškodbe DNK in genomsko nestabilnost v netarčnih človeških celicah in okoljskih organizmih. Zato so podatki, ki bi omogočili oceno tveganja za zdravje ljudi v zvezi z njihovo potencialno genotoksično aktivnostjo, nujno potrebni. Cilj tega projekta je prispevati znanje k manjkajočim informacijam o potencialni genotoksičnosti TKI, ki so potrebne za oceno tveganja za zdravo populacijo ob posredni izpostavljenosti njihovim ostankom.
V prvem koraku bomo izbrali za posredno izpostavljenost ljudi najrelevantnejše TKI. V naslednjem koraku pa bomo s pomočjo in vitro človeških celičnih sistemov in uporabo klasičnih genotoksičnih testov, ki zaznavajo eno- (test komet), dvo-verižne prelome DNK (DSB) (γH2Ax žarišča) in genomsko nestabilnost (test mikrojeder), ovrednotili genotoksični potencial izbranih TKI. Primarne poškodbe DNK kot tudi nastanek mikrojeder spadajo med najbolj razširjene biomarkerje genotoksičnosti za določanje poklicne izpostavljenosti protirakavim zdravilom. Za bolj poglobljeno znanje o molekularnih mehanizmih genotoksičnosti preučevanih TKI, bomo teste genotoksičnosti povezali s transkriptomskimi analizami izražanja genov, ki sodelujejo pri odzivu na poškodbe DNK in njenem popravljanju, metabolizmu, apoptozi in onkogeni. Med geni s spremenjenim izražanjem bomo identificirali najbolj obetavne biomarkerske gene ali genske podpise, ki jih bomo nato lahko uporabili za nadaljnjo analizo in napoved genotoksičnega potenciala drugih pomembnih TKI. Ti podatki bodo skupaj s podatki o genotoksičnosti predstavljali dragocene informacije o toksičnosti TKI in bodo pomembna osnova za znanstveno oceno tveganja za zdravje ljudi po posredni izpostavitvi. Ker pa so zdravstveni delavci med vsakodnevnim delom izpostavljeni ostankom različnih protirakavih zdravil hkrati, bomo preučevali tudi kombinirane učinke mešanic, sestavljenih iz izbranih TKI in konvencionalnih citotoksičnih protirakavih.
Večstopenjski pristop, ki ga predlagamo v tem podoktorskem raziskovalnem projektu, bo zagotovil popolnoma nove podatke o potencialno genotoksičnih stranskih učinkih in molekularnih mehanizmih, odgovornih za opazovane učinke TKI-jev. Predlagana študija je edinstvena, saj tako podrobnih raziskav, še posebej pa ne z vidika neželenih učinkov, na posredno izpostavljene zdrave ljudi, doslej še ni bilo. Rezultati tega projekta bodo izrednega pomena za pripravo smernic, direktiv in predpisov za usklajeno oceno in upravljanje tveganj. Rezultati projekta bodo močno doprinesli k odgovoru na temeljno vprašanje, ali posredna izpostavljenost TKI predstavlja tveganje za zdrave ljudi, predvsem iz vidika njihove potencialne genotoksičnosti.
Pomen za razvoj znanosti
Inhibitorji tirozin kinaz (TKI) se uporabljajo za tarčno zdravljenje raka. Zaradi specifičnega mehanizma terapevtskega delovanja se, v primerjavi s klasičnimi citotoksičnimi protirakavimi zdravili, smatrajo za bolnikom kot tudi posredno izpostavljenemu zdravstvenem osebju precej varnejši. Vendar pa so nedavne študije dokazale, da nekateri od njih povzročajo genotoksične učinke pri netarčnih človeških tkivih in okoljskih organizmih. Ker se uporaba TKI na področju zdravljenja raka hitro povečuje in je bilo že poudarjeno, da obstajajo vrzeli v znanju glede potencialne nevarnosti, ki jo predstavljajo pri posredni izpostavljenosti.
Predlagani podoktorski raziskovalni projekt bo zapolnil vrzel v znanju in zagotovil popolnoma nove podatke o možnih genotoksičnih stranskih učinkih TKI in s tem povezane ocene tveganja za zdrave ljudi, ki so posredno izpostavljeni ostankom teh spojin. Večstopenjski raziskovalni pristop, ki ga predlagamo nam bo omogočil, da kot prvi odgovorimo na vprašanje, kako TKI vplivajo na netarčne človeške celice. Podoktorski projekt bo tudi prva študija, v kateri bodo kombinirani učinki TKI s konvencionalnimi citotoksičnimi protirakavimi zdravili raziskani v normalnih, netarčnih človeških celicah. Ta študija je edinstvena, saj tako podrobne raziskave doslej niso bile izvedene, še posebej pa ne z vidika neželenih učinkov na posredno izpostavljene zdrave ljudi.
Pridobljeno znanje bo novo in izrednega pomena, saj je posredna izpostavljenost TKI relevantna za relativno veliko populacijo. Zaradi prevladujoče uporabe teh zdravil izven bolnišničnega okolja, pa so poleg zdravstvenega osebja v bolnišnicah potencialno izpostavljeni in ogroženi tudi pacientovi družinski člani, vključno z otroki, ki so načeloma ranljivejši kot odrasli. Poleg tega se poraba TKI nenehno povečuje, tudi na račun uporabe pri zdravljenju drugih bolezni. Nedavno so se TKI začeli uporabljati za zdravljenje nekaterih vrst raka pri domačih živalih.
Rezultati tega projekta bodo imeli pomembne vlogo pri pripravi smernic, direktiv in predpisov za usklajeno ocenjevanje in obvladovanje tveganj (uvesti bi bilo treba osnovno izobraževanje in s tem povezane varnostne ukrepe za zaščito družinskih članov in skrbnikov pred indirektno ali neposredno izpostavljenostjo tem drogam), ki so pomembni pri varovanju javnega zdravja in trajnostnem razvoju. V tem okviru bodo izsledki projekta uporabni tako na nivoju nacionalne politike kot na nivoju EU, ter na področju razvoja strategij, ki so povezane z varovanjem zdravja ljudi in okolja. Poleg tega bo novo pridobljeno znanje koristno tudi pri prihodnjem razvoju zdravil.
Pridobljeno novo znanje bo močno doprineslo k odgovoru na temeljno vprašanje, ali posredna izpostavljenost ostankom TKI, predvsem v okviru njihove potencialne genotoksične aktivnosti, predstavlja tveganje za zdrave ljudi.
Pomen za razvoj Slovenije
Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are used for targeted cancer therapy and are due to their specific mechanism of therapeutic action considered as safer for patients as well as healthcare personnel that can be exposed indirectly, compared to classical cytotoxic anticancer drugs. However, recently it has been demonstrated that some of them exert genotoxic effects in non-target human cells and environmental organisms. As the use of TKIs in cancer therapy is rapidly increasing and it has already been stressed out that knowledge gaps exist regarding the potential hazard they represent upon indirect exposure (Cass et al., 2017).
The proposed postdoctoral research project will fill the knowledge gap and provide completely new data about the potential genotoxic side effects of TKIs and the related hazard relevant for the risk assessment for healthy humans that are indirectly exposed to the residues of these compounds. A multi-level investigation approach proposed in this research project will allow us to be the first to answer how TKIs affect non-target human cells. Moreover, this will be the first study in which the effects of TKIs in combination with conventional chemotherapeutics will be explored in normal, non-target human cells. This study is unique as such detailed research has not been performed so far and especially not from the perspective of the undesired effects on indirectly exposed healthy humans.
The obtained knowledge will be of great importance as indirect exposure to TKIs can potentially affect relatively large populations. Due to predominant outpatient application of these drugs in addition to healthcare staff in hospitals also family members including children that may be more vulnerable than adults can potentially be exposed and at risk. Furthermore, the consumption of TKIs is constantly increasing, also due to the use in the treatment of other diseases. Recently, TKIs are also used for the treatment of certain cancers in pets.
The results of this project will have important implications in the preparation of guidelines, directives and regulations for harmonized risk assessment and management (i.e. basic education and related precautions should be introduced to protect family members and caregivers from indirect or direct exposure to these drugs), which is very important for public health protection and sustainable development. In this context, the project will also contribute to national and EU policies and strategies related to human health and environment protection, i.e. to EU Occupational Safety and Health (OSH) Strategic Framework. Moreover, the newly obtained knowledge will also be useful in the future drug development.
Altogether, the obtained new knowledge will bring the answer to the fundamental question whether indirect exposure to residues of TKIs represents the risk to healthy humans related to their potential genotoxicity.
