Projekti / Programi
Kovalentni zaviralci: zaviranje monoamin oksidaze preko nekatalitskih aminokislinskih ostankov
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B740 |
Biomedicinske vede |
Farmakološke vede, farmakognozija, farmacija, toksikologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
staranje, nevrodegenerativne bolezni, razvoj zdravil, monoamino oksidaza, strukturno podrto načrtovanje, kovalentni zaviralci
Raziskovalci (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
36438 |
dr. Damijan Knez |
Farmacija |
Vodja |
2019 - 2021 |
198 |
Organizacije (1)
Povzetek
Monoamin oksidaza je od flavina odvisen encim, ki katalizira oksidacijo aminov in ima pomembno vlogo pri homeostazi biogenih in eksogenih aminov. Poznamo dve izoobliki MAO (MAO-A in MAO-B), ki sta prisotni v večini tkiv sesalcev in se razlikujeta po občutljivosti na zaviralce acetilenskega tipa (klorgilin in L-deprenil) ter po substratni specifičnosti. Zaviralci MAO pomemben sestavni del terapije depresije ter Parkinsonove bolezni, veliko zanimanja zanje pa je tudi na področju drugih nevrodegenerativnih bolezni, kot je recimo Alzheimerjeva bolezen. MAO-A se na drugi strani veliko povezuje s srčno-žilnimi boleznimi. Zaradi pomembne farmakološke vloge MAO obstaja velika potreba po razvoju novih zaviralcev MAO, da se zoperstavimo zgoraj omenjenim bolezenskim stanjem. Ciljana kovalentna inhibicija predstavlja hitro se razvijajoče in zanimivo področje razvoja novih zdravilnih učinkovin, ki prinaša prednosti kot so izboljšana jakost delovanja, boljša selektivnost in podaljšan učinek. V literaturi so opisani že številni zaviralci MAO, pri čemer jih večina deluje kot reverzibilni zaviralci, preostali pa kot ireverzibilni - tvorijo kovalentni adukt z FAD kofaktorjem encima. Vezava kovalentnih zaviralcev na nekatalitske aminokisline ostanke MAO predstavlja novo taktiko za zaviranje tega encima, ki pa do danes še ni bila izkoriščena.
Glavni cilji prijavljenega projekta so: (i) identifikacija kovalentnih fragmentov, ki se vežejo na nukleofilne aminokislinske ostanke MAO; (ii) potrditev kovalentne vezave identificiranih fragmentov; (iii) načrtovanje in sinteza ciljanih kovalentnih zaviralcev (angl. targeted covalent inhibitors, TCIs) s pripenjanjem fragmentov na reverzibilne MAO zaviralce, in raziskovanje vpliva substituentov na aktivnost fragmentov; (iv) določitev stabilnosti, reaktivnosti in selektivnosti načrtovanih TCI in izboljšanih kovalentnih fragmentov – spojin vodnic; (v) določitev načina vezave najbolj učinkovitih TCIs in fragmentov v kompleksu z MAO; in (vi) opredelitev osnovnih farmakokinetičnih parametrov ter določitev profila citotoksičnosti kovalentnih zaviralcev. Za dosego teh ciljev bo vodja projekta izvedel testiranje knjižnic kovalentnih fragmentov. Za identificirane zadetke bo potrdil način vezave z makromolekularno rentgensko kristalografijo in/ali masno spektrometrijo. Nove ciljane kovalentne zaviralce (TCIs) bo načrtoval na osnovi identificiranih fragmentov in znanih reverzibilnih MAO zaviralcev, jih kovalentno sidral v MAO in nato sintetiziral. Za najboljše kovalentne fragmente bo raziskal tudi kemijski prostor. V naslednji stopnji bo spojine poglobljeno ovrednotil z vidika zaviralne aktivnosti, stabilnosti, reaktivnosti in selektivnosti v primerjavi z modelnimi encimi. Za najbolj obetavne bo določil tudi osnovne farmakokinetične parametre in osnovni toksikološki profil. Odkriti kovalentni zaviralci (tako TCIs kot najboljši kovalentni fragmenti – spojine vodnice) bodo izjemnega znanstvenega pomena, saj bodo služile kot pomembno orodje pri študiju biologije MAO in kot potencialne spojine vodnice v neprestanem boju proti nevrodegenerativnim in srčno-žilnim boleznim.
Pomen za razvoj znanosti
Relevantonst predlaganega projekta za razvoj znanosti vidimo v (i) odkrivanju novih TCI, ki ciljajo MAO in (ii) razvoju metod za načrtovanje učinkovin, sintezo in preučevanje njihovega molekularnega mehanizma delovanja. Razvoj novih zaviralcev MAO je aktualna tema na področju nevroloških in kardiovaskularnih motenj. Zaradi staranja prebivalstva in nezdravega načina življenja se bo število bolnikov v prihodnosti še povečevalo. Glede na pomanjkanje učinkovitega zdravljenja je zelo pomembno, da se za te bolezni okrepijo raziskave na področju odkrivanja novih učinkovin. Zdravila z alternativnim načinom delovanja bi lahko predstavljala preboj v raziskavah in terapiji. Raziskave v sklopu projekta bodo objavljene v pomembnih strokovnih revijah s področja računalniške kemije, farmacevtske kemije in strukturne biologije ter bodo pomembno prispevale k proučevanju teh bolezni in bodo koristile drugim raziskovalcem v znanstveni skupnosti. Rezultati bodo predstavljeni tudi na mednarodnih znanstvenih konferencah. Poleg tega bodo pripravljene spojine imele velik potencial za optimizacijo do spojine vodnice patentirane v nacionalnih in/ali mednarodnih patentih in bi lahko bile zanimive za farmacevtsko industrijo ali druge raziskovalne organizacije, ki se osredotočajo na raziskave kardiovaskularnih in nevrodegenerativnih motenj.
Pomen za razvoj Slovenije
Importance of the proposed Project for the development of science resides in (i) discovery of novel TCIs of MAO and in (ii) development of methods for drug design, synthesis and study of their molecular mechanism of action. Development of novel MAO inhibitors is a hot topic in the field of neurological and cardiovascular disorders. Due to the ageing population and unhealthy style of life, the expected number of patients will increase in the future. Given that there is a lack of efficient treatments, it is of high importance to intensify the research in drug discovery for those illnesses. Drugs with alternative mode of action could represent a breakthrough in the research and therapy. The research will be published in high-ranked peer-reviewed international journals in the field of computational chemistry, medicinal chemistry and structural biology and will provide significant contribution to the study of these debilitating diseases and will be of use for other researchers in the scientific community. The results will also be presented on international scientific conferences. Furthermore, the designed compounds with the potential to be optimized to lead compounds will be patented in national and/or international patents and could be of interest for pharmaceutical industry or other research organizations focusing on the research of cardiovascular and neurodegenerative disorders.
