Projekti / Programi
Vpliv mezenhimskih matičnih celic na odpornost glioblastoma na terapijo
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.04.00 |
Medicina |
Onkologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B200 |
Biomedicinske vede |
Citologija, onkologija, kancerologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
možganski tumor, glioblastom, odpornost na terapijo, tumorsko mikrookolje, matične celice, niša, 3D celični modeli, zarodki rib cebric
Raziskovalci (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
36319 |
dr. Barbara Breznik |
Biologija |
Vodja |
2019 - 2022 |
168 |
Organizacije (1)
Povzetek
Glioblastom ostaja eden izmed najagresivnejših tumorjev brez napredka v standardnem zdravljenju že skoraj 20 let. Standardna terapija lahko zmanjša velikost tumorja, ki posledično postane premajhen za detekcijo, in celo nadzira bolezen nekaj mesecev z ubijanjem občutljivih celic, vendar so preživele celice odporne na terapijo. Odporno podpopulcijo celic glioblastoma z značilnim izražanjem genov, povezanih z matičnostjo, imenujejo glioblastomske matične celice (angl. glioblastoma stem cells, GSC). GSC so počasi deleče se celice, ki izražajo mehanizme popravljanja poškodb DNK in mehanizme, ki vodijo v odpornost na terapevtike. Vse to omogoča preživetje GSC po radio- in kemoterapiji, kar povzroči ponovno rast tumorja. Fenotip GSC je strogo reguliran in vivo z mikrookoljem GSC. GSC se nahajajo v specifičnih mikroanatomskih območjih znotraj tumorja, imenovanih niše GSC. Vse več je dokazov o ključni vlogi kompleksnih interakcij med rakavimi celicami in nerakavimi stromalnimi celicami pri terapevtski odpornosti glioblastoma, zlasti v nišah GSC, kjer mezenhimske matične celice (angl. mesenchymal stem cells, MSC) predstavljajo pomemben delež prisotnih celičnih tipov. Razjasnitev molekularne regulacije fenotipa GSC v njihovih nišah je ključnega pomena za razvoj novih terapevtikov, usmerjenih proti GSC, vendar so učinki specifičnih stromalnih celic, kot so MSC, na fenotip GSC slabo raziskani v primerjavi z drugimi vrstami stromalnih celic. MSC imajo pomembno vlogo pri napredovanju glioblastoma po svoji aktivaciji in migraciji v mikrookolje glioblastoma. Dokazano je bilo, da obsevanje GSC in celic glioblastoma celo poveča tropizem MSC proti celicam in tumorjem glioblastoma. Nedavne študije in naši preliminarni rezultati kažejo, da so večje količine MSC v tumorskih tkivih povezane s slabim izidom bolnikov z glioblastomom in da MSC zmanjšajo občutljivost GSC na zdravljenje. Celične interakcije in njihov vpliv na terapevtsko odpornost glioblastoma je potrebno preučevati v ustreznih modelih, ki čim bolje posnemajo pogoje in vivo. V našem eksperimentalnem pristopu bomo uporabili organotipske večcelične sferoide, ki odražajo izvorno heterogenost tumorjev in vsebujejo diferencirane rakave celice, rakave matične celice in različne vrste stromalnih celic. Poleg tega bomo za preučevanje napredovanja glioblastoma uporabili ksenotransplantacijski model zarodkov rib cebric, ki je preprost model z odlično možnostjo kvantifikacije celičnih procesov.
Glavni cilj predlaganega raziskovalnega projekta je razkriti nove mehanizme terapevtske odpornosti glioblastoma in natančneje pojasniti vlogo interakcij med MSC in GSC v nišah GSC pred in po obsevanju, kemoterapiji ali kombinaciji v eksperimentalnih modelih in vitro ter in vivo. V predlaganem raziskovalnem projektu želimo raziskati:
a) ali je prisotnost in količina MSC v organotipskih večceličnih sferoidih, pridobljenih iz tumorjev bolnikov, povezana s terapevtsko občutljivostjo celic glioblastoma in GSC ter preživetjem bolnikov,
b) kako interakcije MSC-GSC v nišah GSC vplivajo na občutljivost GSC na obsevanje in temozolomid in vitro ter in vivo,
c) kakšni so biološki mehanizmi spremenjenih odzivov GSC na terapijo zaradi vpliva MSC, in
d) kateri parakrini dejavniki posredujejo interakcije med MSC in GSC v nišah GSC po terapiji.
Za razkritje vloge mezenhimskih matičnih celic v obrambnih mehanizmih glioblastomskih matičnih celic proti terapevtikom bomo pridobili nove informacije o pro- in/ali anti-tumorski aktivnosti mezenhimskih matičnih celic napram glioblastomskim matičnim celicam. Ugotovili bomo, ali so mezenhimske matične celice »dobri« ali »slabi« akterji v napredovanju glioblastoma po standardnem zdravljenju. Ugotovitve, pridobljene v predlaganem raziskovalnem projektu, bodo tako poglobile naše razumevanje patobiologije glioblastoma in podale nove vpoglede v kompleksne mehanizme terapevtske odpornosti glioblastoma. Tako bodo naše ugotovitve podlaga za nadaljnje inovativne pristope k uspešnem ciljanju gl
Pomen za razvoj znanosti
Predlagani projekt obravnava problem odpornosti glioblastoma na terapijo, kar ima za posledico ponovitev tumorja in zgodnjo smrt bolnikov. Potrebna je uvedba novih terapij, ki upoštevajo kompleksnost glioblastoma in zahtevajo poglobljeno razumevanje osnovne biologije te bolezni. Vse več je dokazov o ključni vlogi kompleksnih interakcij med rakavimi celicami in nerakavimi stromalnimi celicami pri terapevtski odpornosti glioblastoma, zlasti v nišah glioblastomskih matičnih celic, kjer mezenhimske matične celice predstavljajo pomemben delež prisotnih tipov celic. Za razkritje vloge mezenhimskih matičnih celic v obrambnih mehanizmih glioblastomskih matičnih celic proti terapevtikov bomo pridobili nove informacije o pro- in/ali anti-tumorski aktivnosti mezenhimskih matičnih celic napram glioblastomskim matičnim celicam. Ugotovili bomo, ali so mezenhimske matične celice »dobri« ali »slabi« akterji v napredovanju glioblastoma po standardnem zdravljenju. Poleg tega bodo naše ugotovitve vplivale na translacijsko onkologijo, na razvoj novih terapevtskih možnosti z identifikacijo ključnih akterjev v terapevtski odpornosti glioblastomskih matičnih celic.
Pomemben fokus šteivlnih raziskav so terapevtske strategije proti glioblastomu, ki temeljijo na mezenhimskih matičnih celicah, vendar sta vloga in funkcija mezenhimskih matičnih celic v glioblastomu še vedno slabo raziskani in nepoznani. Naš eksperimentalni pristop omogoča pojasnitev vloge mezenhimskih matičnih celic v nišah glioblastomskih matičnih celic pri terapevtski odpornosti glioblastoma in vitro in in vivo. Osredotočili se bomo predvsem na interakcije med mezenhimskimi matičnimi celicami in glioblastomskimi matičnimi celicami, ki vplivajo na odziv glioblastomskih matičnih celic na obsevanje in kemoterapijo, ter biološke mehanizme, ki so s tem odzivom povezani.
Po našem vedenju bo to prva študija, ki bo obravnavala vlogo in funkcije mezenhimskih matičnih celic pri odzivih glioblastoma na radio- in kemoterapijo. Poleg tega bomo prvi obravnavali te problematike v organotipskih večceličnih sferoidih, pridobljenih iz tumorskih biopsij bolnikov, in modelih zarodkov rib cebric. Ugotovitve, pridobljene v predlaganem raziskovalnem projektu, bodo tako poglobile naše razumevanje patobiologije glioblastoma in podale nove vpoglede v kompleksne mehanizme odpornosti glioblastoma na zdravljenje. Tako bodo naše ugotovitve dobra osnova za nadaljnje inovativne pristope k uspešnem ciljanju glioblastomskih matičnih celic v tumorjih glioblastoma.
Pomen za razvoj Slovenije
The proposed project addresses the problem of therapeutic resistance of glioblastoma that results in tumor recurrence and early death of patients. New treatments that take into consideration the complexity of glioblastoma are needed and require a deep understanding of the basis biology that drives the disease. There is increasing evidence of a key role of complex interactions between cancer cell and non-cancerous stromal cells in glioblastoma therapy resistance, in particular in glioblastoma stem cell niches, where mesenchymal stem cells are a significant fraction of the cell types present. To reveal the role of mesenchymal stem cells in glioblastoma stem cell defense mechanisms against therapeutics, we will provide novel information on pro- and/or anti-glioblastoma stem cell activity of mesenchymal stem cells, as “good” or “bad" guys in glioblastoma progression after standard treatment. Moreover, our findings will have implications in translational oncology for the development of novel therapeutic possibilities by identifying key players in therapeutic resistance of glioblastoma stem cells.
Mesenchymal stem cells-based therapeutic strategies for glioblastoma has become an important focus of research, but the role and function of mesenchymal stem cells in glioblastoma are still largely unknown. Our experimental approach enables elucidation of the role of mesenchymal stem cells within glioblastoma stem cell niches in therapeutic resistance of glioblastoma in vitro as well as in vivo. Our focus will be in particular on interactions between mesenchymal stem cells and glioblastoma stem cells, that affect responses of glioblastoma stem cells to irradiation and chemotherapy and what the biological mechanisms are.
To the best of our knowledge, this will be the first study to address the role and functions of mesenchymal stem cells in glioblastoma responses to radio- and chemotherapy. Moreover, we will be the first to address these problems in patent-derived organotypic multicellular spheroids and zebrafish embryo models. The findings obtained in the proposed research project will thus deepen our understanding of glioblastoma pathobiology and will give novel insights into complex mechanisms of glioblastoma treatment resistance. Consequently, our findings will provide a basis for further innovative approaches to target glioblastoma stem cells successfully in glioblastoma tumors.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Vmesno poročilo
