Projekti / Programi
Kombinacija elektrokemoterapije in zaviralca poli (adenozin difosfat-riboza) polimeraze pri zdravljenju raka dojke
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.04.00 |
Medicina |
Onkologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B200 |
Biomedicinske vede |
Citologija, onkologija, kancerologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
elektokemoterapija, rak dojke, zaviralec poli (adenozin difosfat-riboza) polimeraze
Raziskovalci (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
34373 |
dr. Maša Omerzel |
Medicina |
Vodja |
2019 - 2021 |
198 |
Organizacije (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Razisk. organizacija |
Kraj |
Matična številka |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
0302 |
ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA |
Ljubljana |
5055733000 |
15.468 |
Povzetek
Elektrokemoterapija je lokalna tehnika ablacije tumorjev, ki temelji na fizikalni dostavni metodi, elektroporaciji. Za namene elektrokemoterapije, sta najpogosteje uporabljeni citotoksični zdravili cisplatin in bleomicin. Elektroporacija lahko poveča citotoksičnost cisplatina in bleomicina kar do 1000 krat. Zato so količine zdravila, ki so potrebne za dober protitumorski učinek nizke, pojavnost neželenih učinkov povezanih z zdravljenjem pa zanemarljiva. Citotoksičnost zdravila temelji na ne-specifičnih interakcijah z DNA, kar povzroča DNA prelome ali adukte. Tako je z elektrokemoterapijo mogoče zdraviti različne histološke tipe raka. Objektivni odziv kožnih tumorjev po zdravljenju z elektrokemoterapijo (delni ali popolni odziv (CR) ali stabilna bolezen) dosežemo pri približno 80% bolnikov. Kljub temu ima elektrokemoterapija različne učinke na različne histološke tipe tumorjev. Najbolj učinkovita je pri bazalnoceličnem karcinomu - 90% CR, sledi mu melanom s približno 60-70% CR, pri raku dojke pa dosežemo le 50% CR.
Na svetovni ravni je rak dojke najpogosteje diagnosticirana maligna bolezen v svetu je tudi vodilni vzrok smrti raka pri ženskah, zlasti v državah v razvoju. Obstajajo različne histološke vrste raka dojke, ki se razlikujejo po mikroskopskem videzu in biološkem vedenju ter odzivu na zdravljenje. Pri bolnikih z metastatskim rakom dojke glavni cilj terapije ni ozdravitev, temveč paliacija simptomov, podaljšanje preživetja in vzdrževanje dobre kakovosti življenja.
Zaviralci PARP so trenutno v postopku odobritve za zdravljenje raka dojke. Poli (adenozin difosfat-riboza (ADP)) polimeraza ali PARP je skupno ime za družino 18 proteinov, encimov, ki so odziv za kataliziranje reakcije dodajanja ADP-riboze na ciljne proteine. PARP1 in 2 sta potrebna za popravilo enojnih prelomov DNA vijačnice (SSBs). PARP1 je prav tako vključen v popravilo dvojnih prelomov (DSB) in v popravilu v replikacijskih vilicah. Vsi klinično uporabljani zaviralci PARP zavirajo tako encim PARP1 kot PARP2. Zaviralci PARP kot monoterapija so že odobreni za zdravljenje raka jajčnikov z mutacijo BRCA , so pa trenutno tudi v EU postopku odobritve zdravljenja metastatskega HER2 negativnega raka dojke, z mutacijo BRCA. Zaviralce PARP so že testirali z več sistemskimi citotoksičnimi zdravili, vključno s cisplatinom, vendar je kombinacija povzročila večjo pogostnost neželenih učinkov, vključno s toksičnostjo, zaradi visokih odmerkov zdravil, ki jih je treba uporabiti za doseganje učinkovite terapije.
Obetaven pristop bi bil torej kombinirati elektrokemoterapijo s cisplatinom in/ali bleomicinom z zaviralcem PARP za zdravljenje metastaz raka dojke. Pri elektrokemoterapiji se uporabljajo majhni odmerki cisplatina ali bleomicina, ki ne povzročajo ali imajo minimalne stranske učinke. Vendar pri metastazah raka dojke sama elektrokemoterapija dosega nizko stopnjo odziva (50% CR). Tako bi kombinacija elektrokemoterapije z zaviralcem PARP, ki bi po elektrokemoterapiji zaviral popravljalne mehanizme, najverjetneje okrepila njeno učinkovitost.
Pomen za razvoj znanosti
Rezultati bodo nadvse relevantni za zdravljenje kožnih metastaz raka dojke z elektrokemoterapijo, saj bi kombinacija potencialno lahko doprinesla k večjem številu popolnih ozdravitev tumorskih lezij. Potrditev, da zaviralci PARP lahko okrepijo delovanje elektrokemoterapije, bi odprla popolnoma novo klinično uporabo. Kombinacija elektrokemoterapije in zaviralcev PARP bi lahko bistveno koristila pacientom z drugače slabo zdravljenimi metastazami in izboljšal njihovo kakovost življenja.
Pozitivni rezultati bi lahko vodili v klinično testiranje kombinacije tako na nacionalnem nivoju (Onkološki inštitut Ljubljana), kot tudi na mednarodnem nivoju (evropska skupina INSPECT) in kasnejšo vpeljavo v klinično prakso.
Pomen za razvoj Slovenije
The results will be highly relevant for the treatment of skin metastases of breast cancer with electrochemotherapy, since the combination could potentially contribute to a higher number of complete tumour regressions. The confirmation that PARP inhibitors can potentiate electrochemotherapy would open up a whole new are of clinical use. Combination of electrochemotherapy and PARP inhibitors could substantially benefit patients with otherwise poorly treatable metastases and improve their quality of life.
Therefore promising results could lead to clinical testing of the combination at the national level (Institute of Oncology Ljubljana), as well as at the international level (the European INSPECT group) and subsequent introduction into clinical practice.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Vmesno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
