Projekti / Programi
Celično-biološki mehanizmi nastanka večfokalnih tumorjev raka sečnega mehurja
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.04.00 |
Medicina |
Onkologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B000 |
Biomedicinske vede |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
Sečni mehur, rak, urotelij, glikozaminoglikani, celični stiki, invazija rakavih celic, fluorescenčna mikroskopija, elektronska mikroskopija
Raziskovalci (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
34354 |
dr. Urška Dragin Jerman |
Onkologija |
Vodja |
2019 - 2021 |
60 |
Organizacije (1)
Povzetek
Rak sečnega mehurja je eno izmed najpogostejših rakavih obolenj na svetu. Zaradi pogostega pojavljanja v obliki večfokalnih tumorjev, visoke stopnje ponovljivost in možnosti napredovanja v invazivno obliko bolezni, zdravljenje raka sečnega mehurja zahteva dolgoročno spremljanje bolnikov in kot tako predstavlja velik družbeni in gospodarski problem. Velika večina raziskav raka sečnega mehurja je osredotočenih na genske in molekularne analize tumorjev, medtem ko mehanizmi razširjanja rakavih urotelijskih celic, ki vodijo v večfokalne ali ponavljajoče se tumorje sečnega mehurja, še vedno niso znani. Rakave urotelijske celice se redko pritrjajo na visoko diferenciran urotelij. Odstranitev tumorja in/ali vnetna reakcija, ki povzroči poškodbo urotelija in izpostavitev lamine proprie ali delno diferenciranih urotelijskih celic, pa lahko olajša implantacijo rakavih urotelijskih celic in nastanek novega tumorja. Predlagani raziskovalni projekt bo usmerjen v prepoznavanje molekul, ki preprečujejo pritrjanje rakavih urotelijskih celic na visoko diferenciran urotelij, ter molekul, ki omogočajo pritrjanje rakavih urotelijskih celic na delno diferenciran urotelij in njihovo vraščanje v urotelij. Natančneje nas zanima: 1) vloga plasti glikozaminoglikanov (plast GAG) pri preprečevanju pritrjanja invazivnih rakavih urotelijskih celic na visoko diferenciran urotelij, 2) določitev zaporedja dogodkov pritrditve invazivnih rakavih urotelijskih celic na delno diferenciran urotelij, pri čemer bomo osredotočeni zlasti na identifikacijo celičnih stikov med rakavimi in normalnimi urotelijskimi celicami, in 3) analiza mehanizmov invazije rakavih urotelijskih celic v delno diferenciran urotelij. Za uresničitev teh ciljev bomo uporabili in vitro modele urotelija, ki posnemajo visoko diferenciran ali poškodovan urotelij, na katere bomo nasadili invazivne rakave urotelijske celice. Raziskava ja zasnovana celovito in združuje različne biokemijske in napredne mikroskopske tehnike, vključno s fluorescenčno, elektronsko in korelativno mikroskopijo. Pričakujemo da bodo rezultati raziskave pomembno prispevali k razumevanju mehanizmov širjenja, tj. pritrjanja rakavih urotelijskih celic na urotelij in njihovega vraščanja v urotelij, ter k poznavanju večfokalnega raka sečnega mehurja na splošno. Poleg tega bi poznavanje celično-bioloških mehanizmov vključenih v razširjanje rakavih urotelijskih celic v prihodnosti lahko vodilo v izboljšanje obstoječih in/ali razvoj novih zdravljenj raka sečnega mehurja s ciljem preprečevanja večfokalnih in ponavljajočih se tumorjev sečnega mehurja, kar je oboje izrednega pomena za varovanje zdravja ljudi.
Pomen za razvoj znanosti
Rak sečnega mehurja je eden najpogostejših rakov na svetu. Najpogosteje se pojavlja v razvitih državah Evrope in Severne Amerike, kjer se zaradi vsesplošnega staranja in rasti prebivalstva v prihodnosti pričakuje porast števila novih primerov bolezni. Samo v Sloveniji naj bi se do leta 2030 incidenca raka sečnega mehurja povečala za 92% pri moških in za 256% pri ženskah [1]. Za raka sečnega mehurja je značilna visoka stopnja ponovljivosti, pojav večfokalnih tumorjev in možnost napredovanja v življenjsko nevarne invazivne oblike bolezni, zato zdravljenje zahteva dolgotrajno spremljanje bolnikov in predstavlja velik družbeni in gospodarski problem. Genetske raziskave večfokalnega raka sečnega mehurja podpirajo predpostavko, da se rakave urotelijske celice po sečnem mehurju širijo z odcepljanjem iz primarnega tumorja in z vraščanjem v normalen urotelij na drugem mestu. Celično-biološki mehanizmi povezani s tem pojavom, katerih razumevanje je ključnega pomena za razvoj učinkovitih strategij preprečevanja pojavljanja in ponovitve večfokalnih tumorjev, še niso raziskani in so glavni predmet predlaganega raziskovalnega projekta. Rezultati raziskave bodo pomembno prispevali k razumevanju še nerešenih vprašanj pritrjanja rakavih urotelijskih celic na urotelij in njihovega vraščanja v urotelij, kar bo pomembno vplivalo na razumevanje biologije razširjanja rakavih celic, ne samo v primeru raka sečnega mehurja, temveč tudi raka na splošno.
Raziskovalna skupina Inštituta za biologijo celice že vrsto let uspešno sodeluje z urologi Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana. Namen predlaganega raziskovalnega projekta bo tako tudi razvijati multidisciplinarno zasnovan pristop, ki bo združeval znanost in kliniko in bo v prihodnosti omogočal prenos visoko kakovostnega znanja iz bazičnih znanstvenih raziskav v klinično prakso. V skladu s tem, bi lahko rezultati te raziskave v prihodnosti vodili v izboljšanje obstoječih in v razvoj novih zdravljenj raka sečnega mehurja, katerih cilj je preprečiti nastanek ni ponavljanje večfokalnih tumorjev mehurja, kar je izrednega pomena za zaščito zdravja ljudi. Poleg tega, in vitro modeli uporabljeni v tej raziskavi predstavljajo učinkovita raziskovalna orodja za predklinične študije namenjene razvoju in testiranju potencialnih novih zdravil za zdravljenje raka sečnega mehurja, ki bi preprečila pritrjanje rakavih urotelijskih celic na urotelij, ali ciljala molekule, ki omogočajo ta pojav.
Reference
1. Wong, M.C.S., et al., The global epidemiology of bladder cancer: a joinpoint regression analysis of its incidence and mortality trends and projection. Sci Rep, 2018. 8(1): p. 1129.
Pomen za razvoj Slovenije
Bladder cancer is one of the most common cancers worldwide with the highest incidence rates in developed countries of Europe and North America. According to the population ageing and growth, the absolute incidence of bladder cancer is expected to escalate in the future. Only in Slovenia, the incidence of bladder cancer is estimated to increase for 92 % in men and for 256 % in women by 2030 [1]. Due to the high recurrence rate, the occurrence of multifocal tumors and the possibility of progression to the life threatening invasive forms of the disease, the bladder cancer treatment requires long-term follow-up of patients and represents a major social and economic problem. In bladder cancer research there is a clear lack of studies that would explain the mechanisms involved in dissemination of urothelial cancer cells that lead to multifocal or recurrent bladder tumors. The genetic studies of the multifocal bladder cancer support the assumption that cancer urothelial cells spread by release of cancer urothelial cells from the primary tumor and by their implantation into the normal urothelium at a distant site. The cell-biological mechanisms involved in this phenomenon, understanding of which is crucial for development of effective prevention strategies of multifocal bladder tumor occurrence and their recurrence, are not yet investigated or understood and are the main subject of the proposed project. The obtained data will provide a novel knowledge that will contribute to the understanding of the still unresolved questions regarding the mechanisms of spread, i.e. attachment and invasion, of cancer urothelial cells, which is relevant and of great significance for the understanding of the cancer cell dissemination biology, not only in bladder cancer, but also in cancer generally.
The research group of Institute of Cell Biology successfully collaborates with the urologists of the University Medical Centre Ljubljana. The ambition of the proposed project will be thus also to develop conception of the multidisciplinary approaches that will in the future enable translation of the high-quality knowledge acquired in basic research into the clinical practice. In accordance, the results obtained from this study could in the future lead to the improvement of existing and development of new bladder cancer treatments, aimed at preventing the occurrence of multifocal bladder tumors and recurrence of the disease, which is extremely important for the protection of human health. Nevertheless, at present, the designed in vitro models could be used as research tools for preclinical studies aimed at the development and testing of potential new anti-bladder cancer drugs.
References
1. Wong, M.C.S., et al., The global epidemiology of bladder cancer: a joinpoint regression analysis of its incidence and mortality trends and projection. Sci Rep, 2018. 8(1): p. 1129.
