Projekti / Programi
Razvoj inovativnega zdravila za vensko trombembolijo na osnovi unikatnega antikoagulanta iz kačjega strupa
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.05.00 |
Naravoslovje |
Biokemija in molekularna biologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.06 |
Naravoslovne vede |
Biologija |
kačji strup, hemostaza, antikoagulant, intrinsična tenaza, faktor VIIIa, inhibitor, venska tromboza, zdravilo
Podatki za zadnjih 5 let (citati za zadnjih 10 let) na dan
25. april 2024;
A3 za obdobje
2018-2022
Podatki za razpise ARIS (
04.04.2019 - Programski razpis,
arhiv
)
| Baza |
Povezani zapisi |
Citati |
Čisti citati |
Povprečje čistih citatov |
| WoS |
477 |
9.737 |
7.443 |
15,6 |
| Scopus |
473 |
10.611 |
8.242 |
17,42 |
Raziskovalci (21)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
15595 |
Katarina Babnik |
|
Tehnični sodelavec |
2020 - 2024 |
8 |
| 2. |
15637 |
dr. Mojca Božič Mijovski |
Srce in ožilje |
Raziskovalec |
2020 - 2024 |
211 |
| 3. |
18122 |
Boštjan Drolc |
Veterina |
Tehnični sodelavec |
2020 - 2024 |
10 |
| 4. |
12449 |
dr. Robert Frangež |
Veterina |
Raziskovalec |
2020 - 2024 |
280 |
| 5. |
50498 |
dr. Adrijan Ivanušec |
Biokemija in molekularna biologija |
Raziskovalec |
2022 - 2024 |
27 |
| 6. |
55063 |
Špela Koren |
Biokemija in molekularna biologija |
Mladi raziskovalec |
2021 - 2024 |
21 |
| 7. |
00412 |
dr. Igor Križaj |
Biokemija in molekularna biologija |
Vodja |
2020 - 2024 |
726 |
| 8. |
52369 |
Ana Kump |
Biokemija in molekularna biologija |
Raziskovalec |
2021 |
40 |
| 9. |
18802 |
dr. Adrijana Leonardi |
Biokemija in molekularna biologija |
Raziskovalec |
2020 - 2024 |
156 |
| 10. |
39242 |
dr. Nina Mikec |
Biokemija in molekularna biologija |
Raziskovalec |
2023 - 2024 |
20 |
| 11. |
56248 |
Leja Perne |
Biokemija in molekularna biologija |
Tehnični sodelavec |
2022 - 2024 |
11 |
| 12. |
20213 |
dr. Toni Petan |
Biokemija in molekularna biologija |
Raziskovalec |
2020 - 2024 |
177 |
| 13. |
55106 |
Aljaž Pirnat |
Srce in ožilje |
Raziskovalec |
2022 - 2024 |
0 |
| 14. |
04570 |
dr. Jože Pungerčar |
Biokemija in molekularna biologija |
Raziskovalec |
2020 - 2024 |
320 |
| 15. |
18125 |
Jasna Šporar |
|
Tehnični sodelavec |
2020 - 2024 |
0 |
| 16. |
21553 |
dr. Jernej Šribar |
Biokemija in molekularna biologija |
Raziskovalec |
2020 - 2024 |
108 |
| 17. |
39693 |
Anja Švigelj |
Onkologija |
Raziskovalec |
2020 - 2024 |
6 |
| 18. |
20128 |
dr. Alenka Trampuš Bakija |
Srce in ožilje |
Raziskovalec |
2020 - 2024 |
128 |
| 19. |
13334 |
dr. Milka Vrecl Fazarinc |
Veterina |
Raziskovalec |
2020 - 2024 |
269 |
| 20. |
56000 |
Mia Žganjar |
Biokemija in molekularna biologija |
Raziskovalec |
2022 - 2024 |
11 |
| 21. |
22588 |
dr. Monika Cecilija Žužek |
Veterina |
Raziskovalec |
2020 - 2024 |
67 |
Organizacije (3)
Povzetek
Komponente intrinzične poti strjevanja krvi, med njimi faktor VIIIa (FVIIIa), so prepoznane kot najbolj primerne terapevtske tarče za zdravljenje venskega tromboembolizma (VTE), patološkega procesa, ki je osnova dveh zelo resnih srčno-žilnih bolezni (SŽB), tromboze globokih ven in pljučne embolije. Čeprav je VTE tretji glavni vzrok umrljivosti, kot posledice SŽB, ustrezne terapije še vedno ni na voljo. Zato je potreba po novih antikoagulantih, s katerimi bi lahko zdravili VTE brez izpostavljanja pacienta visokemu tveganju za krvavitve zelo velika. Nedavno tega smo opisali glikoprotein iz strupa modrasa (Vipera ammodytes ammodytes; Vaa), VaaSPH-1. Po strukturi je serinska proteaza, a brez encimske aktivnosti, z močnim antikoagulantnim delovanjem na človeško kri. Pokazali smo, da je glavna točka delovanja te molekule v sistemu strjevanja krvi FVIIIa. VaaSPH-1 deluje kot antagonist vezave FIXa na FVIIIa, kar prepreči tvorbo intrinzičnega tenaznega kompleksa. Antikoagulante s tako lastnostjo se intenzivno išče, ker bi bili precej bolj varni za medicinsko uporabo kot zdravila, ki so trenutno v uporabi. Slednja z zaviranjem delovanja koagulacijskih faktorjev, katerih delovanje je nujno za hemostazo, pogosto povzročajo resne krvavitve. VaaSPH-1 je velika molekula, zato je malo verjetno, da bi jo kdaj lahko neposredno uporabili kot zdravilo. Predstavlja pa zelo obetaven model za načrtovanje nizkomolekularnih (LMM) antikoagulantov usmerjenih proti FVIIIa, na osnovi strukturnih značilnosti interakcijske površine med VaaSPH-1 and FVIIIa. Da je ta molekula iz kačjega strupa zares zelo obetaven model za načrtovanje novega tipa inhibitorjev, selektivnih za intrinsični tenazni kompleks, kar bi zavrlo nastajanje krvnih strdkov na učinkovit in varen način, potrjuje tudi takojšen zelo pozitiven odziv strokovne skupnosti po objavi naših rezultatov. Poglavitni namen predlaganega projekta je torej zmanjšati deficit na področju terapije venske tromboze z nadaljevanjem raziskav v smeri razvoja originalnih na VaaSPH-1-temelječih snovi za varno zaviranje tvorbe in širjenja krvnih strdkov. Raziskovalni konzorcij sestavljajo tri domače (Institut Jožef Stefan Ljubljana, Veterinarska fakulteta Univerze v Ljubljani, Medicinski center Ljubljana) in tri tuje (Nacionalna Univerza v Singapurju, Novartis iz Basla, Državna univerza v Severni Karolini) ekspertne skupine, izkušene, vrhunsko usposobljene in ustrezno opremljene, ki že imajo vzpostavljeno učinkovito sodelavo na tej tematiki (Latinović et al., 2018). Raziskovalci so visoko motivirani za nadaljevanje svojega dela. Glede na neustreznost trenutne terapije VTE je visoka relevanca predlagane tematike nedvoumna. Glavne prioritete predlaganega projekta so: (1) razvoj postopka za proizvodnjo rekombinantnega VaaSPH-1 in njegovih mutant za podrobno karakterizacijo interakcije te molekule s FVIIIa pa tudi z drugimi komponentami hemostatskega sistema, (2) eksperimentalna potrditev in silico izdelanega 3D modela kompleksa VaaSPH-1–FVIIIa in določitev strukturnih podrobnosti interakcije med tema dvema proteinoma, (3) načrtovanje in sinteza LMM molekul na osnovi strukture površine VaaSPH-1, ki je v stiku s FVIIIa, (4) razvoj visokopretočnega postopka za določanje afinitete med LMM molekulami in FVIII(a) na osnovi površinske plazmonske resonance, (5) določitev učinkov LMM antikoagulantnih kandidatov na koagulacijo krvi in aktivnost intrinzične tenaze, ki bo v iterativnem strukturno-funkcijskem postopku vodila do optimalne LMM spojine vodnice, (6) katere antikoagulantni potencial bomo v sklepni fazi preizkusili še in vivo, v mišjem modelu. Načrtujemo, da bomo projekt zaključili z inovativnim LMM antagonistom FIXa na osnovi VaaSPH-1, ki bo pripravljen za predklinične raziskave. Tako bomo definirali novo linijo selektivnih inhibitorjev intrinzične poti strjevanja krvi z visokim potencialom za razvoj v smeri varnega zdravila za VTE, kar bo, po pričakovanju, rezultat zelo velikega vpliva.
