Projekti / Programi
Razvoj protibakteriskih učinkovin z delovanjem na validirane tarče v biosintezi peptidoglikana
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
Razvoj zdravilnih učinkovin; protibakterijske učinkovine; razvoj učinkovin na osnovi fragmentov; zaviralci encimov; kovalentni zaviralci.
Raziskovalci (23)
Organizacije (5)
Povzetek
Okužbe, ki jih povzročajo bakterije, odporne na antibiotike, še vedno predstavljajo izziv zdravstvenim sistemom po vsem svetu. Soočamo se z naraščajočo odpornostjo Gram-pozitivnih in Gram-negativnih patogenov, ki povzroča okužbe v bolnišnicah in skupnostih. Tako imenovane "superbakterije" so odporne na več antibiotikov hkrati in predstavljajo velik svetovni zdravstveni problem. Glede na to da imamo na obzorju le nekaj novih protimikrobnih zdravil in se soočamo z vse pogostejšo odpornostjo na več zdravil, moramo podvojiti naša prizadevanja pri iskanju novih protimikrobnih zdravil. Zato je nujno, da farmacevtski kemiki razvijamo nove protibakterijske spojine vodnice in klinične kandidate, ki delujejo na validirane protibakterijske tarče, saj le to omogoča razvoj novih protimikrobnih zdravil. Peptidoglikan je makromolekula, ki je bistvena za preživetje bakterij in edinstvena za bakterijsko celično steno. Encimi, vključeni v njegovo biosintezno pot, predstavljajo možne tarče za odkrivanje novih protimikrobnih zdravil. Med znotrajceličnimi encimi biosinteze peptidoglikana sta le dva encima validirana kot protibakterijski tarči z zdravili, ki se uporabljata v kliniki. MurA je validiran s fosfomicinom, ki se uporablja za zdravljenje urinalnih infekcij. DdlB je validiran s cikloserinom, ki je zdravilo drugega izbora za zdravljenje tuberkuloze. Ta dva encima bosta v tem projektu predstavljala tarči za načrtovanje novih zaviralcev na osnovi fragmentov (FBDD). S pomočjo FBDD indentificiramo nizko molekularne ligande (~150 Da), ki se vežejo na biološko pomembne makromolekule. Ko določimo eksperimentalni tridimenzionalni način vezave teh fragmentov, ga lahko uporabimo za optimizacijo fragmentov v bolj aktivne spojine vodnice. Poleg klasičnega pristopa FBDD, kjer iščemo fragmente z nekovalentnimi interakcijami s tarčnim encimom, bomo uporabili tudi inovativen pristop, pri katerem se FBDD uporablja za razvoj kovalentnih inhibitorjev. Kovalentni inhibitorji so spojine, ki so zasnovane tako, da se kovalentno vežejo na specifično molekulsko tarčo in tako zavirajo njeno biološko funkcijo. S skrbnim načrtovanjem so nedavno v kovalentne inhibitorje vpeljali visoko stopnjo selektivnosti, kar je privedlo do številnih kliničnih kandidatov in odobrenih zdravil. V tem projektu želimo doseči dva glavna cilja: cilj 1 je izvesti rešetanje knjižnice kovalentnih in nekovalentnih fragmentov na tarčnih encimih MurA in DdlB, cilj 2 pa je izbrati najboljše zadetke-fragmente in jih razviti v vodnice. Najprej bomo knjižnice fragmentov potestirali na ciljne encime in nato določili načine vezave fragmentov z rentgensko kristalografijo ali NMR. S pomočjo strukturno podprtega načrtovanja bomo generirali ideje za izboljšavo in rast fragmentov ter izboljšane spojine sintetizirali. Vse načrtovane spojine bomo farmakološko ovrednotili. Delo bo potekalo ponavljajoče se in tako omogočalo iterativni proces odkrivanja novih učinkovin, ki je sestavljen iz načrtovanja, sinteze, biokemijskega in strukturnega vrednotenja, pri čemer bo slednje uporabljeno za začetek nove razvojne iteracije. Pričakujemo, da bomo identificirali vsaj pet hitov-fragmentov na vsakem encimu (MurA in DdlB) v mikromolarnem območju (IC50 ali Ki vrednosti pod 100 µM) in razvili te zadetke v 1-2 spojini vodnici na vsakem encimu. Vodnice bodo delovale v submikromolarnem območju (IC50 ali Ki vrednosti pod 1 µM) in imele dobre in vitro protibakterijske lastnosti (vrednosti MIC za najpomembnejše patogene seve pod 16 mg/L). Razvite spojine vodnice bodo imele učinkovinam podobne lastnosti, nizko ali nikakršno in vitro citotoksičnost ter dobre in vitro farmakokinetične lastnosti. Ti rezultati bodo predstavljali pomemben prispevek k razvoju novih protibakterijskih zdravil, ki so usmerjena v zgodnje faze biosinteze peptidoglikana.
