Projekti / Programi
Disregulacija presnove v astrogliji pri nevrodegeneraciji
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.03.00 |
Medicina |
Nevrobiologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
nevrodegeneracija, astroglija, možgani, noradrenergični sistem, presnova, glukoza, lipidi
Raziskovalci (10)
Organizacije (2)
Povzetek
Možgani predstavljajo le 2% celotne telesne mase, a porabijo kar ~20% celotne plazemske glukoze. Nevroni so celice, ki porabijo v možganih največ energije (70–80% celotne energije), preostalo energijo pa porabijo druge vrste celic, kot so celice glije (astrociti, oligodendrociti, mikroglija). Med povišano kognitivno aktivnostjo se presnova nevronov opira predvsem na celice glije, zlasti astrocite, številčno in heterogeno skupino celic glije z mnogimi homeostatskimi funkcijami. Astrociti svojimi številnimi izrastki obdajajo nevrone in krvne žile in tako delujejo kot posredniki pri dobavi plazemskih energijskih substratov nevronom. Nevrodegenerativne bolezni (npr. Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen, amiotrofična lateralna skleroza) so s starostjo povezane neozdravljive kronične bolezni živčnega sistema. Mnoge od njih so proteinopatije, za katere je značilno kopičenje specifičnih proteinov (npr. amiloid-ß, tau, ?-sinuklein, TDP-43) v možganskih celicah ali v možganskem parenhimu, kar ima za posledico progresivno strukturno in funkcijsko degeneracijo in/ali smrt nevronov. Že v zgodnjih fazah nevrodegenerativnih bolezni so bile opažene spremembe v presnovi možganov (hipometabolizem). Le-te so lahko primarni sprožilec nevrodegenerativnih bolezni in predstavljajo terapevtsko tarčo za zdravljenje s starostjo povezanih nevrodegenerativnih bolezni. Nedavne študije so pokazale, da astrociti prispevajo k smrti nevronov in patologiji nevrodegenerativnih bolezni. Imajo morda celo vodilno vlogo pri nastanku in razvoju bolezni. Vendar pa so molekularni mehanizmi z astrociti-posredovane nevrotoksičnosti pri nevrodegeneraciji slabo raziskani. Astrociti izražajo številne adrenergične receptorje in so glavna tarča locus coeruleus-noradrenergičnega sistema v možganih, ki je eden najpomembnejših regulatorjev presnove možganov "na zahtevo". Noradrenalin se pri sproščanju iz noradrenergičnih nevronov veže na adrenergične receptorje na astrocitih in spremeni znotrajcelično koncentracijo cAMP in kalcija v astrocitih, kar aktivira presnovo v astrocitih. S tem se poveča privzem glukoze v astrocite, glikogenoliza, aerobna glikoliza in produkcija laktata, kar zagotavlja presnovno podporo nevronom v obliki laktata. Raziskave nevrodegenerativnih bolezni so pokazale, da noradrenergični sistem med nevrodegeneracijo postopno propada. Ker je presnova nevronov odvisna od astrocitov in noradrenergičnega sistema, predvidevamo, da je adrenergična signalizacija v astrocitih, ki uravnava presnovo v astrocitih in zagotavlja energijska goriva nevronom, disregulirana, kar prispeva k patologiji med nevrodegeneracijo. V projektu bomo z genetskimi modifikacijami vnesli patološke proteinske agregate značilne za nevrodegeneracijo v izolirane podganje astrocite ali v možganski parenhim dobro uveljavljenega živalskega modela nevrodegeneracije nevretenčarja Drosophile melanogaster in proučevali učinek agregiranih proteinov na presnovo v astrocitih. V astrocitih bomo izmerili spremembe v znotrajcelični ravni kalcija, cAMP, presnovkov v realnem času z uporabo konfokalne in 2-fotonske mikroskopije in z nedavno razvitimi genetsko kodirajočimi fluorescenčnimi FRET-nanosenzorji za cAMP, glukozo in laktat, ki bodo selektivno izraženi v živih astrocitih, ter znotrajceličnimi fluorescenčnimi kalcijevimi indikatorji. Astrocite bomo izpostavili noradrenergični (študije in vitro na izoliranih podganjih astrocitih) ali oktopaminergični stimulaciji, ki je zelo podobna noradrenergični stimulaciji v sesalcih (in vivo študije na astrocitih v možganih drozofile). Prav tako bomo preverili, ali proteinski agregati vplivajo na presnovo lipidov v astrocitih in sicer s pomočjo fluorescenčnih lipidnih barvil za označevanje lipidnih kapljic. Z identifikacijo molekularnih mehanizmov, ki povzročajo presnovne spremembe pri nevrodegenerativnih boleznih, bomo ustvarili nove vpoglede v molekularne mehanizme degeneracije povezane s starostjo. Gre za tematiko z močnim translacijskim potencialom za razvoj nov
