Projekti / Programi
UGOTAVLJANJE GENETSKIH VZROKOV DISLIPIDEMIJ PRI OTROCIH IN MLADOSTNIKIH TER NJIHOVO ZGODNJE ODKRIVANJE S POPULACIJSKIM PRESEJANJEM
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.07.00 |
Medicina |
Metabolne in hormonske motnje |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
dislipidemije, redke dislipidemije, poligenska hiperholesterolemija, družinska hiperholesterolemija, redke bolezni, genetika, presejanje družinske hiperholesterolemije
Raziskovalci (27)
Organizacije (1)
Povzetek
Družinska hiperholesterolemija (FH) je najpogostejša življenje ogrožujoča prirojena presnovna motnja, s katero so vzročno povezani trije geni LDLR, APOB in PCSK9. Njena pojavnost je okoli 1/250, vendar je v razvitem svetu nad 90 % bolnikov še nediagnosticiranih. Za FH je značilen izrazito povišan nivo LDL-holesterola (angl. low density lipoprotein) od rojstva dalje, s tem pospešena ateroskleroza pa vodi do prezgodnjih srčno-žilnih zapletov. Bolnik z neodkrito FH po najnovejših podatkih v povprečju izgubi 16 let življenja. Za zmanjšanje tveganja srčno-žilnih zapletov je ključnega pomena zgodnja diagnoza, idealno v okviru populacijskega presejanja, saj imamo na voljo učinkovito, varno in stroškovno-učinkovito zdravljenje. V Sloveniji odkrivamo FH s presejanjem vseh 5-letnih otrok in tako odkrijemo večino vseh bolnikov v populaciji, kar je trenutno edini tovrstni populacijski presejalni program za FH v svetovnem merilu. Posredno pa v sklopu populacijskega presejanja FH odkrivamo tudi posameznike z izrazito poligensko hiperholesterolemijo. ali redkimi dislipidemijami (hipoholesterolemija, pomanjkanje kisle lizosomske lipaze, dedno povišanje Lp(a) idr.). Poligensko hiperholesterolemijo povzročajo spremembe (oz. njih kombinacija) v več kot 100 različnih genih, izrazitejši primeri se izrazijo že v otroški dobi. Redke dislipidemije so genetsko in klinično heterogena skupina prirojenih presnovnih motenj, trenutno je znanih več deset vzročnih genov. Vzročne spremembe v genih LDLR, APOB in PCSK9 ob genetskem testiranju (in s tem potrjeno FH) ugotavljamo le pri okoli 40 % bolnikih z dislipidemijo napotenih v okviru populacijskega presejanja FH (npr. v letu 2018 je bilo okoli 150 otrok napotenih na nadaljnjo genetsko analizo in pri 60 potrjena FH). Pri ostalih preiskovancih pa genetski vzrok še ni pojasnjen, zato želimo njihovo genetsko obravnavo razširiti in opredeliti genetski vzrok za dislipidemijo. Glavna cilja projekta sta: (1) iskanje novih genetskih variant za dislipidemijo z napredno tehnologijo sekvenciranja naslednje generacije (NGS, angl. next-generation sequencing), ki omogoča analizo večjega števila genov hkrati, in (2) razvoj metode, ki bo omogočala rutinsko in stroškovno-učinkovito genetsko analizo poligenskih vzrokov hiperholesterolemije (določanje t.i »poligenskega score-a«) ter hkrati genetsko analizo širšega nabora redkih dislipidemij (takih, ki se kažejo s hiper- ali hipo-holesterolemijo). To metodo želimo zatem implementirati v okvir populacijskega presejanja holesterola za odkrivanje tistih redkih dislipidemij, pri katerih je izvedljivo (in hkrati smiselno) zgodnje odkrivanje in zdravljenje. V ta namen želimo opredeliti vzročne variante v znanih genih povezanih s hiperholesterolemijo in drugimi primarnimi dislipidemijami, ter iskati spremembe v morebitnih drugih, še neopisanih vzročnih genih. Glede na podatke iz literature bomo razširili obstoječi panel genov za hiperholesterolemijo, ki mu bodo pridruženi tudi vzročni geni za najpomembnejše redke dislipidemije (abetalipoprotienemija, hipobetalipoproteinemija, pomajkanje kisle lizosomske lipaze, primarna hipertrigliceridemija, sitosterolemija, hipoalfalipoprteoinemija, hiperhilomikronemija, dedno povišanje Lp(a) idr.). Pričakujemo pa, da kljub obsežnejšemu naboru analiziranih genov, še vedno ne bomo z genetsko analizo pojasnili stanja pri vseh bolnikih, zato bomo posameznikom z izstopajočimi fenotipi na podlagi rezultatov predhodnih GWAS (angl. genome wide association study) študij poskusili opredeliti poligenski vzrok in/ali izvedli pri izbranih bolnikih dodatno analizo WES (angl. Whole exome sequencing) ali WGS (angl. Whole genome sequencing), za ugotavljanje sprememb v morebitnih drugih, še neopisanih vzročnih genih. Genetske spremembe, katerih pomen bo nejasen bomo podrobneje opredeljevali s pomočjo komercialno dosegljivih ekspresijskih modelov.
