Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Spremljanje kliničnega in imunskega odgovora za izboljšanje zdravljenja spontanih perifernih tumorjev psov s kombinacijo elektrokemoterapije in genskega elektroprenosa IL-12

Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
4.04.03  Biotehnika  Veterina  Terapija in zdravstveno varstvo živali 

Koda Veda Področje
4.03  Kmetijske vede in veterina  Veterina 
Ključne besede
veterinarska medicina, klinična onkologija, psi, elektrokemoterapija, genski elektroprenos, IL-12
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Raziskovalci (22)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  14575  dr. Maja Čemažar  Onkologija  Raziskovalec  2020 - 2023  1.450 
2.  21699  Aleksander Jenko    Tehnični sodelavec  2020 - 2023 
3.  53480  Anja Kalin  Veterina  Mladi raziskovalec  2020 
4.  23945  Rok Korljan    Tehnični sodelavec  2020 - 2023 
5.  27733  dr. Tina Kosjek  Varstvo okolja  Raziskovalec  2020 - 2023  370 
6.  36681  dr. Martina Krofič Zel  Veterina  Raziskovalec  2020 - 2023  28 
7.  36367  dr. Urša Lampreht Tratar  Onkologija  Raziskovalec  2020 - 2023  130 
8.  39087  dr. Nina Milevoj  Veterina  Raziskovalec  2020 - 2022  56 
9.  25587  dr. Ana Nemec  Veterina  Raziskovalec  2020 - 2023  344 
10.  16308  dr. Alenka Nemec Svete  Veterina  Raziskovalec  2020 - 2023  223 
11.  53481  dr. Matic Pavlica  Biotehnika  Mladi raziskovalec  2020 - 2023  11 
12.  24507  dr. Darja Pavlin  Veterina  Raziskovalec  2020 - 2023  167 
13.  25588  dr. Tanja Plavec  Veterina  Raziskovalec  2022 - 2023  144 
14.  32224  Estera Pogorevc  Veterina  Tehnični sodelavec  2020 - 2023  31 
15.  18086  Katarina Ramljak    Tehnični sodelavec  2020 - 2023 
16.  29350  dr. Urška Ravnik Verbič  Veterina  Raziskovalec  2020 - 2023  44 
17.  08800  dr. Gregor Serša  Onkologija  Raziskovalec  2020 - 2023  1.532 
18.  20493  Renata Šušnjara    Tehnični sodelavec  2020 - 2023 
19.  18884  dr. Tanja Švara  Veterina  Raziskovalec  2020 - 2023  232 
20.  33348  dr. Katerina Tomsič  Veterina  Raziskovalec  2020 - 2023  45 
21.  13328  dr. Nataša Tozon  Veterina  Vodja  2020 - 2023  392 
22.  54713  dr. Jurij Žel  Veterina  Raziskovalec  2021 - 2022  29 
Organizacije (3)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0406  Univerza v Ljubljani, Veterinarska fakulteta  Ljubljana  1627139  10.281 
2.  0106  Institut "Jožef Stefan"  Ljubljana  5051606000  91.830 
3.  0302  ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA  Ljubljana  5055733000  15.939 
Povzetek
Imunske terapije so na osnovi vzpodbudnih rezultatov predkliničnih in prvih kliničnih študij v zadnjih letih močno vplivale na smernice zdravljenje raka, predvsem pri imunogenih tumorjih. Poleg imunskih zdravil na osnovi protiteles je razvoj temeljnih raziskav raka usmerjen na DNA vakcinacijo in terapije. Pomemben napredek je bil dosežen tudi na področju razvoja plazmidne DNA. Najnaprednejša imunska terapija na osnovi plazmidne DNA in elektroporacije je imunska terapija z interlevkinom-12 (IL-12), ki je v ZDA tudi že na prioritetni listi, da postane zdravilo sirota. Plazmidna DNA sama ne more prehajati celične membrane, zato se za prenos plazmida v ciljane celice uporablja sistem fizikalno posredovanega prenosa, elektroporacija. Elektroporacijo se trenutno uporablja za namene elektrokemoterapije (ECT) (kombinacija citotoksičnih zdravil, kot sta bleomicin ali cisplatin, z elektroporacijo). Z aplikacijo električnih pulzov se poveča propustnost celične membrane, kar omogoča povečan privzem zdravila. Določanje koncentracije bleomicina v krvnem serumu ali plazmi in ciljnem tumorskem tkivu v humani klinični študiji je nakazalo na možnost zmanjšanja odmerka bleomicina pri starejših bolnikih. Elektroporacijo pa lahko uporabljamo tudi za genski elektroprenos (GET). V predkliničnih in kliničnih študijah pri psih s spontanimi tumorji se je že izkazala kot varna in učinkovita. V predkliničnih študijah na miših je bila dokazana indukcija dolgotrajne protitumorske imunosti, ki je eden od pomembnejših učinkov GET z IL-12. Protitumorski učinek GET IL-12 je večplasten in vključuje: antiangiogeni učinek, aktivacijo citotoksične aktivnosti limfocitov T in aktivacijo makrofagov M1, pri čemer je sistemska koncentracija citokinov nižja v primerjavi z rekombinantnimi citokini ali adenovirusno dostavo, kar pomeni varnejše zdravljenje. Pomembna prednost te vrste zdravljenja je tudi nizka imunogenost plazmidov v primerjavi z virusnimi vektorji, kar omogoča večkratne ponovitve aplikacije DNA. Klinična študija zdravljenja metastaz malignega melanoma pri ljudeh je pokazala, da lahko intratumoralni GET z IL-12 povzroči tudi sistemski “abscopal” učinek na oddaljene, nezdravljene tumorje. Kombinacija ECT in GET z IL-12 se že uporablja za zdravljenje različnih tumorjev pri psih, vendar ostajajo odprta številna vprašanja, ki se nanašajo na odmerjanje bleomicina, mesto aplikacije plazmida in razloge za individualno različen odziv na terapijo. Glavni cilj predlaganega projekta je optimizacija komponent kombiniranega zdravljenja z namenom izboljšanja učinkovitosti zdravljenja in zmanjšanja neželenih stranskih učinkov. S tem namenom bomo pripravili protokol za izvedbo klinične študije, vključno z oceno tveganja pri psih s spontanimi tumorji, v kateri pričakujemo, da bomo določili farmakokinetični profil bleomicina pri psih različnih starosti in telesnih mas ter določili primerno časovno okno za elektroporacijo po aplikaciji citostatika. Pričakujemo tudi, da bomo dokazali, da je GET z IL-12 enako ali celo uspešnejši pri intratumoralni aplikaciji v primerjavi s peritumoralno. Z določanjem izražanja izbranih tumor-infiltrirajočih limfocitov (TIL) (CD8+, Treg ) in receptorjev ter ligandov za programirano celično smrt (PD-1/PDL-1) v tkivnih vzorcih pred zdravljenjem bomo v korelaciji s kliničnimi podatki lahko določili pogostnost ter število ponovitev zdravljenja. Boljši odziv na zdravljenje pričakujemo pri živalih, kjer bo v mikrookolju tumorja manj regulatornih T limfocitov in PD-1 pozitivnih celic ter pri živalih, kjer bo zdravljenje z GET z IL-12 povzročilo zmanjšanje v krvi krožečih regulatornih T limfocitov in CD8+ limfocitov. Pred zdravljenjem bomo analizirali tudi sestavo črevesne mikrobiote in v korelaciji z uspešnostjo terapije predvidoma oblikovali priporočila za uravnavanje črevesne mikrobiote.
Zgodovina ogledov
Priljubljeno