Mednarodni projekti
Generiranje nanoteles proti imunomodularnim receptorjem kontrolnih točk v tumorskih celicah glioblastoma
Raziskovalci (2)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
38279 |
dr. Ivana Jovchevska |
Biokemija in molekularna biologija |
Vodja |
2020 - 2022 |
87 |
| 2. |
23549 |
dr. Robert Roškar |
Farmacija |
Raziskovalec |
2020 - 2022 |
304 |
Organizacije (2)
Povzetek
Glioblastom je najbolj agresiven možganski tumor pri odraslih. Kljub maksimalni terapiji, ki jo sestavljajo kirurški poseg, radioterapija in kemoterapija, glioblastom ostaja v glavnem neozdravljiv tumor s povprečnim preživetjem manj kot 15 mesecev. Predklinične in zgodnje klinične raziskave imunoterapije za možganske tumorje beležijo že skoraj 20 let in kažejo, da je mogoče izzvati imunsko reakcijo na tumor v možganih in da je več vrst imunoterapije izvedljivih, varnih in je povzročilo anekdotične primere dolgo-živečih bolnikov z dobro kakovostjo življenja. Kljub temu pa imunoterapija možganskega raka v nasprotju s številnimi drugimi vrstami raka ni postala del standardne klinične prakse. Eden glavnih razlogov je, da so skoraj vsa velika testiranja imunoterapije pri glioblastomu ignorirala možgansko specifično sestavo imunskega sistema in se osredotočila na iste tarče imunskih kontrolnih točk kot pri perifernih tumorjih. Vseeno pa trenutni podatki o izražanju kažejo, da glioblastomske tumorske celice poleg PD-L1 v večji meri izražajo tudi druge regulatorje kontrolnih točk, vključno s člani družine B7, in jih je zato prav tako potrebno upoštevati. Za te alternativne tarče pa za preučitev njihove funkcionalne vloge še vedno manjka večina orodij.
V tem projektu želimo torej ustvariti nanotelesa proti 4 najbolj razširjenim imunomodulacijskim receptorjem kontrolnih točk v tumorskih celicah glioblastoma. To bo izvedeno s presajanjem in razširitvijo že obstoječe knjižnice nanoteles, ki je nastala po imunizaciji s celično linijo glioblastoma, ki je bila izolirana iz bolnika. Obogatitev in izbira bosta izvedena z uporabo zunajceličnih domen, povezanih s Fc-fragmenti, naslednji vezavni proteini pa bodo izbrani z uporabo celičnih linij glioblastoma, pridobljenih iz bolnikov, ki imajo nizko in visoko izražanje, in negativnih kontrol (bodisi druge tumorske celice bodisi s CRISPR inaktivirane celice). Na koncu bomo s pomočjo tekmovalnih testov izbrali tista nanotelesa, ki lahko preprečijo vezavo endogenega liganda na vsak receptor.
Ta projekt bo ustvaril temelje za nova orodja, ki jih je mogoče uporabiti za oceno pomena različnih molekul kontrolnih točk pri modulaciji imunskih odzivov v možganih. Ko bodo nanotelesa identificirana, jih bodo v predkliničnih modelih miši ocenili glede na njihove morebitne aktivnosti.
