Projekti / Programi
Računalniško in eksperimentalno proučevanje modulacije senescentnih celic kot novo orodje za boj proti s starostjo povezanim boleznim
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.04.00 |
Naravoslovje |
Kemija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.04 |
Naravoslovne vede |
Kemija |
senescentne celice, senolitiki, raziskave proti staranju, s starostjo povezane bolezni, molekulska dinamika, QM/MM simulacije, encimska kataliza, virtualno rešetanje
Podatki za zadnjih 5 let (citati za zadnjih 10 let) na dan
25. marec 2023;
A3 za obdobje 2017-2021
Podatki za razpise ARRS (
04.04.2019 - Programski razpis,
arhiv
)
| Baza |
Povezani zapisi |
Citati |
Čisti citati |
Povprečje čistih citatov |
| WoS |
396 |
9.586 |
8.251 |
20,84 |
| Scopus |
412 |
10.842 |
9.331 |
22,65 |
Raziskovalci (10)
Organizacije (2)
Povzetek
Staranje velja za glavni dejavnik tveganja pri razvoju številnih s starostjo povezanih bolezni, kot so demenca, hipertenzija, ateroskleroza, rak, avtoimunske bolezni in druge. Številne študije so pokazale, da staranje ni programiran proces in bi ga skupaj s starostjo povezanimi boleznimi lahko umilili z ustrezno načrtovanimi zunanjimi intervencijam. Ena izmed teh je tudi modulacija ali odstranjevanje senescentnih celic, ki se kot odgovor na različne stresorje ustavijo v fazi G1 celičnega cikla, izrazijo svoj specifični fenotip in se s starostjo začnejo kopičiti v telesu. Raziskovalno področje celične senescence je še vedno v povojih, zato številna vprašanja ostajajo neodgovorjena, tako glede mehanizma nastanka senescentnih celic kot tudi razlogov za njihovo kopičenje v poznejših letih. Kljub temu se aktivno razvijajo spojine, ki vplivajo na senescenco, imenovane tudi senoterapevtiki. Med njimi prevladujejo senomorfiki, ki lahko modulirajo določene procese v senescentnih celicah, najpogosteje s senescenco povezan sekretorni fenotip (SASP), in senolitiki, ki odstranijo senescentne celice iz telesa s selektivno inducirano apoptozo. Nekatere od teh spojin so že prišle v klinične študije, kjer se vrednotijo kot potencialni bodoči terapevtiki za bolj mehanistično reševanje s starostjo povezanih bolezni. V okviru tega projekta bomo poskušali povečati razumevanje mehanizma tvorbe senescentnih celic in z zunanjimi intervencijami z molekulami poskušali modulirati število senescentnih celic v telesu. V prvem delu bomo pojasnili enega od potencialnih mehanizmov za kopičenje senescentnih celic, ki zavira aktivnost celic naravnih ubijalk (NK) in CD8+ T celic zaradi povečane prisotnosti interakcij med kompleksoma HLA-E/ß2m/peptid (prisotnem na senescentnih celicah) in CD94/NKG2A (prisotnem na NK/CD8+ T celicah) z uporabo najsodobnejših molekulskih simulacij. To bo zagotovilo teoretično ozadje za morebitne nadaljnje eksperimentalne raziskave in omogočilo ciljano načrtovanje terapevtskih posegov za modulacijo zaviralnega učinka na NK in CD8+ T celice. V drugem delu bomo s kvantno-klasičnimi (QM / MM) simulacijami dinamike v kombinaciji z izboljšanimi metodami vzorčenja razjasnili encimski katalitični mehanizem DPP4. Preko podrobnega poznavanja encimskega katalitskega mehanizma in njegovih kritičnih struktur bo za ta stanja omogočeno načrtovanje inhibitorjev, ki bodo inhibirali encim in potencialno modulirali pot za zmanjšanje oksidativnega stresa. V tretjem delu bomo z uporabo na podobnosti temelječega virtualnega rešetanja zbirk knjižni, identificirali nove kemijske razrede senolitikov in senomorfikov, katerih učinkovitost bo eksperimentalno ovrednotena na senescentnih fibroblastih. To bo omogočilo odkritje novih kemijskih orodij za preučevanje senescence, ki bi lahko bila koristna pri razvoju novih terapij za številne s starostjo povezane bolezni. Znanje, pridobljeno v tem projektu, ima potencial za raziskovalni preboj in vpliv tako na temeljna kot na uporabna znanstvena področja. Morda bo navdih za prihodnje biokemične, biološke in in vivo eksperimente, katerih cilj je razkriti temeljne lastnosti senescentnih celic, ki so ena od glavnih značilnosti procesa staranja. Poleg razumevanja funkcionalne biologije senescentnih celic in komponent, ki sodelujejo pri njihovih poteh kopičenja/odstranjevanja, lahko naša študija nudi informacije, ki lahko vodijo do nastanka novih biomedicinskih strategij in posegov, ki ciljajo s starostjo povezane bolezni na bolj mehanističen način.
