Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Ciljanje faznega ločevanja in agregacije proteinov v nevrodegenerativnih proteinopatijah TDP-43

Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
3.03.00  Medicina  Nevrobiologija   

Koda Veda Področje
3.01  Medicinske in zdravstvene vede  Temeljna medicina 
Ključne besede
TDP-43, stresne granule, agregacija, amiotrofična lateralna skleroza, frontotemporalna demenca, nevrodegeneracija
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Upoš. tč.
2.428,62
A''
350,75
A'
1.227,92
A1/2
1.849,6
CI10
15.347
CImax
1.469
h10
53
A1
8,76
A3
1,77
Podatki za zadnjih 5 let (citati za zadnjih 10 let) na dan 21. junij 2024; A3 za obdobje 2018-2022
Podatki za razpise ARIS ( 04.04.2019 - Programski razpis, arhiv )
Baza Povezani zapisi Citati Čisti citati Povprečje čistih citatov
WoS  293  17.831  16.720  57,06 
Scopus  287  19.046  17.906  62,39 
Raziskovalci (12)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  23399  dr. Tomaž Curk  Računalništvo in informatika  Raziskovalec  2021 - 2024 
2.  35424  dr. Tomaž Hočevar  Računalništvo in informatika  Raziskovalec  2021 - 2022 
3.  16345  dr. Tomaž Marš  Nevrobiologija  Raziskovalec  2021 - 2024 
4.  19318  dr. Katarina Miš  Nevrobiologija  Raziskovalec  2023 - 2024 
5.  21397  dr. Helena Motaln  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2021 - 2024 
6.  56246  Jerneja Nimac  Nevrobiologija  Mladi raziskovalec  2022 - 2024 
7.  57702  Neža Pajek Arambašič  Računalništvo in informatika  Raziskovalec  2023 - 2024 
8.  28351  dr. Sergej Pirkmajer  Nevrobiologija  Raziskovalec  2021 - 2024 
9.  57847  Klementina Polanec  Nevrobiologija  Raziskovalec  2023 - 2024 
10.  15813  dr. Boris Rogelj  Nevrobiologija  Vodja  2021 - 2024 
11.  15600  mag. Maja Šimaga    Tehnični sodelavec  2021 - 2024 
12.  38850  dr. Nives Škorja Milić  Nevrobiologija  Raziskovalec  2023 - 2024 
Organizacije (3)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0106  Institut "Jožef Stefan"  Ljubljana  5051606000 
2.  0381  Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta  Ljubljana  1627066 
3.  1539  Univerza v Ljubljani, Fakulteta za računalništvo in informatiko  Ljubljana  1627023 
Povzetek
Nevrodegenerativna obolenja predstavljajo vedno večje breme za svetovno javno zdravstvo in gospodarstvo. Žal še ni znano zdravilo, ki bi lahko pozdravilo ali kontroliralo potek katerega koli nevrodegenerativnega obolenja, upočasnilo ali preprečilo napredovanje bolezni. Naše znanje molekularnih osnov teh bolezni je nujno potrebno izboljšati. Zato želimo identificirati nove tarče za razvoj zdravilnih učinkovin, ki bi omogočile uspešnejše zdravljenje z intervencijskimi terapijami. Za večino nevrodegenerativnih bolezni so značilni proteinski agregati (proteinopatije), ki se kopičijo bodisi v zunajceličnem miljeju bodisi v znotrajceličnih razdelkih prizadetih celic. Za frontotemporalno demenco (FTD), lateralno amiotrofično sklerozo (ALS) in celo Alzheimerjevo bolezen (AD) so značilni citoplazemski agregati TDP-43 RNA-vezavnega proteina (RBP), ki se normalno nahaja v jedru. Znano je, da se znotraj celic pod stresnimi pogoji TDP-43 skupaj z nekaterimi drugimi RBP-ji in molekulami RNA združuje v ne-membranske organele, tako imenovane stresne granule (SG). SG omogočajo celicam, da se spoprimejo s stresom s prehodno zaustavitvijo bazalnega prevajanja proteinov in s preusmeritvijo v sintezo zaščitnih proteinov; ter s ponovno vzpostavijo bazalne sinteze proteinov, ko stres mine in se SG razgradijo. Toda med kronično izpostavljenostjo stresu, do katere pride med staranjem zaradi kopičenja okvar v normalnih celičnih procesih, lahko začne TDP-43 v celicah agregirati v ireverzibilne in netopne vključke, ki nato povzročijo odmrtje nevronskih celic. To odpira eno najpomembnejših vprašanj na tem področju "Kaj omogoča jedrnemu proteinu TDP-43, da se akumulira in agregira v citoplazmi?" Odgovor se najverjetneje skriva v sprememenjenem de novo izražanju TDP-43, njegovih modifikacijah, lokalizaciji in/ali razgradnji. Na vse navedene procese vplivajo spremembe v protein-protein interakcijah TDP-43. Ta projekt se bo tako osredotočil na spremembe lokalizacije TDP-43 in natančneje na spremembe interaktorjev TDP-43, do katerih pride po izpostavitvi celic oksidativnemu stresu, pri katerem TDP-43 prehaja iz topnega v netopno stanje in tvori stresne granule. Naš cilj je identificirati in mehanistično / patološko opisati proteinske interaktorje TDP-43 v stresu, za izboljšano razumevanje mehanizmov nevrodegenerativnih bolezni in razkritje potencialnih terapevtskih tarč. V ta namen ima projekt tri cilje: 1. Določitev in karakterizacija specifičnih sprememb v interaktomu TDP-43 v stresu. 2. Določitev vloge identificiranih interaktorjev TDP-43 v stresu za obolenja. 3. Ocenitev terapevtskega potenciala modulacije izbranih interaktorjev na agregacijo TDP-43. Predlagani projekt je precej zapleten in ambiciozen. Predvidevamo uvedbo in izvedbo najsodobnejše metode, kot je APEX2, za dinamično in vivo identifikacijo protein-protein interakcij, ki bo omogočila hitre "posnetke interaktoma", za določitev prehodnih sprememb do katerih pride v interaktomu TDP-43 ob izpostavljenosti oksidativnemu stresu. To nam bo omogočilo veliko natančnejši vpogled v molekularne procese, ki uravnavajo agregacijo TDP-43. Vsi, PI in mednarodni sodelavci, imajo veliko izkušenj z molekularnimi mehanizmi ALS in FTD, kar se odraža v naših zelo eminentnih publikacijah na tem področju. PI je oral ledino s številnimi raziskavami ALS in FTD, ki obsegajo karakterizacijo mehanizmov, povezanih z nevrodegenerativnimi obolenji, ki jih povzročajo TDP-43, FUS in drugi geni, zlasti njihove motnje v biologiji RNA, jedrnem transportu, degradaciji in patologiji. Naša skupina je bila tudi prva, ki je opozorila na možnost uravnavanja nastanka stresnih granul pri teh boleznih, zato smo prepričani, da smo sposobni uspešno izvesti raziskavo, predstavljeno v tem predlogu. V povzetku nam bo naložba v to raziskavo omogočila razumevanje bolezenskih procesov in razkrila nove strategije zdravljenja obolenj, povezanih s TDP-43.
Zgodovina ogledov
Priljubljeno