Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Inducibilno Programiranje Intrinzičnih Lastnosti Celic CAR T za Imunoterapijo Raka

Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
3.04.00  Medicina  Onkologija   

Koda Veda Področje
3.02  Medicinske in zdravstvene vede  Klinična medicina 
Ključne besede
Rak, Imunoterapija, Celična terapija, CAR T celice, Himerni antigenski receptorji, Transkripcijski faktor, Inducibilna ekspresija, Lentivirusni vektorji, Gensko spremenjene imunske celice, CRISPR/Cas9, CD19, Predklinicne studije, Krvni rak, Disfunkcija ekspanzija in persistenca celic CAR T.
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Upoš. tč.
4.702,57
A''
430,89
A'
2.098,42
A1/2
2.820,13
CI10
9.826
CImax
462
h10
48
A1
14,95
A3
8,65
Podatki za zadnjih 5 let (citati za zadnjih 10 let) na dan 18. julij 2024; A3 za obdobje 2018-2022
Podatki za razpise ARIS ( 04.04.2019 - Programski razpis, arhiv )
Baza Povezani zapisi Citati Čisti citati Povprečje čistih citatov
WoS  513  14.198  10.586  20,64 
Scopus  523  16.540  12.524  23,95 
Raziskovalci (14)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  51848  dr. Tim Božič  Medicina  Raziskovalec  2022 - 2023  55 
2.  37380  dr. Karen Butina Ogorelec  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2021  39 
3.  33148  dr. Maša Čater  Biotehnologija  Raziskovalec  2023 - 2024  110 
4.  14575  dr. Maja Čemažar  Onkologija  Raziskovalec  2021 - 2024  1.438 
5.  05236  dr. Vladka Čurin Šerbec  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2021 - 2024  264 
6.  10412  dr. Simon Horvat  Biotehnika  Raziskovalec  2021 - 2024  567 
7.  36366  dr. Špela Kos  Medicina  Raziskovalec  2021 - 2022  81 
8.  35344  dr. Valerija Kovač  Medicina  Raziskovalec  2021 - 2024  21 
9.  36367  dr. Urša Lampreht Tratar  Onkologija  Raziskovalec  2021 - 2024  126 
10.  39112  dr. Katja Leben  Biotehnologija  Raziskovalec  2023 - 2024  15 
11.  32113  dr. Jelka Pohar  Biotehnologija  Raziskovalec  2022 - 2024  101 
12.  38858  Katja Skulj    Tehnični sodelavec  2021 - 2024  15 
13.  33201  dr. Anže Smole  Biotehnologija  Vodja  2021 - 2024  80 
14.  37534  dr. Katarina Žnidar  Medicina  Raziskovalec  2021 - 2024  70 
Organizacije (4)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0105  Nacionalni inštitut za biologijo  Ljubljana  5055784  13.468 
2.  0302  ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA  Ljubljana  5055733000  15.789 
3.  0311  Zavod Republike Slovenije za transfuzijsko medicino  Ljubljana  5053960  1.761 
4.  0481  Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta  Ljubljana  1626914  67.264 
Povzetek
CAR (»Chimeric Antigen Receptor«) T-celična imunoterapija je klinično-odobren pristop zdravljenja raka z uporabo gensko spremenjenih avtolognih (bolniku lastnih) celic T. Čeprav je CAR T-celična imunoterapija spremenila paradigmo zdravljenja določenih vrst raka, pa ni vedno uspešna, kar je razvidno iz pogoste neodzivnosti ali ponovitve bolezni. Učinkovitost CAR T-celične imunoterapije je omejena pri čvrstih tumorjih in krvnih rakih, ki inducirajo nefunkcionalne fenotipe celic T. Poleg tega pri precejšnjem številu bolnikov, ki potrebujejo CD19 CAR T terapijo, nefunkcionalne celice T preprečujejo uspešno proizvodnjo celičnega produkta. Genetska integracija ustreznih pomožnih molekul v celice CAR T je obetaven pristop k izboljšanju funkcij celic T in izidu terapije. Vendar ostajajo vrzeli tako v znanju kot translaciji v zvezi z (i) razumevanjem, katere pomožne molekule bodo zagotovile optimalno terapevtsko učinkovitost, če bodo prekomerno izražene v celicah CAR T, in (ii) kako jih na klinično izvedljiv način genetsko vključiti v celice CAR T. Moj predlog je namenjen reševanju teh izzivov za izboljšanje celic CAR T, usmerjenih na CD19 pozitivne hematološke maligne bolezni. To bomo dosegli z (i) vključitvijo ključnih transkripcijskih faktorjev (TF), ki smo jih identificirali v predhodnih študijah kot pomembne kandidate za izboljšanje intrinzičnih lastnosti T celic in (ii) njihovo genetsko integracijo v celice CAR T za inducibilno izražanje (iTF-CAR T celice). V Cilju 1 bomo uporabili novo gensko platformo imenovano Uni-Vect, ki sem jo razvil na Univerzi v Pensilvaniji (UPenn). Uni-Vect bo omogočil prehodno izražanje TF v celicah CAR T, preizkusili bomo pa tudi konstitutivno izražene TF (cTF-CAR T celice). Ustvarili bomo celice CAR T usmerjene na CD19, nadgrajene z ektopično ekspresijo dveh ključnih transkripcijskih faktorjev in njunih različic in na ta način ustvarili celice CAR T s fitnes profilom, povezanim s sposobnostjo delitve, obstojnosti in posredovanja regresije raka po infuziji. Pristop i/cTF-CAR T celic bomo nadalje optimizirali z uporabo enostopenjskega pristopa ciljne integracije genov z uporabo sistema CRISPR/Cas9, kar bo hkrati izboljšalo varnost in proizvodnjo i/cTF-CAR T celic. V Cilju 2 bomo razvili celovite in vitro sisteme za ovrednotenje in primerjavo funkcionalnih in fenotipskih lastnosti i/cTF-CAR T celic. Z uporabo naprednih imunoloških metod, vključno s celovito analizo i/cTF-CAR T celic z uporabo RNA sekveniranja, bomo preučili mehanizme, ki vodijo do izboljšanih funkcij. Raziskali bomo tudi, ali lahko i/cTF-CAR T celice izboljšajo aktivnost proti celicam primarne kronične limfocitne levkemije (CLL) izoliranih iz bolnikov, ki se zdravijo s CART19 na UPenn, in izboljšajo proizvodnjo celic T, kjer je neučinkovita delitev omejitveni faktor za proizvodnjo celičnega produkta. Cilj 3 je namenjen testiranju i/cTF-CAR T celic tako v ksenotransplantacijskih kot tudi v genetsko in imunološko kompatibilnih predkliničnih mišjih modelih. Raziskali bomo vpliv ektopične ekspresije različic TFs na delitev, obstojnost in protitumorsko delovanje celic CAR T in vivo. Nato bomo izvedli celostno analizo celic CAR T, izoliranih iz miši, ter preučili njihov fenotip, izražanje genov in delovanje, da bomo bolje razumeli, kateri so ključni dejavniki, ki prispevajo k izboljšanju intrinzičnih lastnosti. To bo omogočilo nova znanja in usmeritve za nadaljnji razvoj i/cTF-CAR T celic. Krovni cilj projekta je torej razviti i/cTF-CAR T celice, genetsko opremljene za izboljšano delitev, obstojnost in protitumorsko delovanje ter izboljšati proizvodnjo celic CAR. Poleg tega bomo raziskali mehanizme, s katerimi TF-ji lahko izboljšajo terapevtsko učinkovitost celic CAR T, in s tem novim razumevanjem biologije celic CAR T postavili temelje za razvoj učinkovitejših celičnih imunoterapij.
Zgodovina ogledov
Priljubljeno