Projekti / Programi
Medsebojni vpliv lipolize in lipofagije pri regulaciji feroptoze pri raku
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.04.00 |
Medicina |
Onkologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
lipidni metabolizem, lipidne kapljice, lipidna peroksidacija, polinenasičene maščobne kisline, redoks metabolizem, feroptoza, rak
Raziskovalci (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
55138 |
dr. Mauro Danielli |
Biokemija in molekularna biologija |
Vodja |
2021 - 2023 |
18 |
Organizacije (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Razisk. organizacija |
Kraj |
Matična številka |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
0106 |
Institut "Jožef Stefan" |
Ljubljana |
5051606000 |
90.682 |
Povzetek
Rakave celice so v svojem mikrookolju pogosto izpostavljene metobolnem in oksidativnem stresu. Dolgotrajen oksidativni stres pogosto vodi do oksidacije polinenasičenih lipidov in s tem okvari funkcijo organelov in membran. Rakave celice imajo močne antioksidativne mehanizme, ki nenehno odstranjujejo oksidirane lipide iz celičnih membran in s tem zavirajo širjenje lipidne peroksidacije. Neuspešno odstranjevanje lipidnih peroksidov tako privede do feroptoze, nedavno odkrite oblike programirane celične smrti, ki postaja zanimiva terapevtska tarča raka. Glede na to, da je feroptoza odvisna od oksidacije fosfolipidov, ki vsebujejo večkrat nenasičene maščobne kisline (PNMK), bi lahko presnovne in signalne poti, ki uravnavajo prevzem, odstranjevanje in distribucijo PNMK v celičnih membranah, določale feroptotično občutljivost. Lipidne kapljice se kot osrednji regulatorji prenosa in metabolizma maščobnih kislin uveljavljajo kot potencialni modulatorji feroptoze. Lipidne kapljice so citosolni organeli za shranjevanje maščob, ki so prisotne pri večini evkariontskih celic. Kopičijo se predvsem v tumorjih in celicah, izpostavljenim oksidativnemu in presnovnemu stresu. LK akumulirajo odvečne maščobne kisline in kontrolirajo njihovo postopno sproščanje iz trigliceridov preko lipolize. Proces lipolize katalizirajo nevtralne lipaze, kot je npr. adipozna trigliceridna lipaza (ATGL), ki je odgovorna za prenos maščobnih kislin v mitohondrije za proizvodnjo energije, hkrati pa modulira oksidativni stres z nadzorovanjem sproščanja PNMK iz jedra LK. Poleg tega se LK lahko razgradijo tudi v procesu selektivne oblike avtofagije ti. »Lipofagije«, ki zajame dele ali celotne LK in jih dostavi lizosomom za njihovo razgradnjo s kislimi lipazami in drugimi hidrolazami. Oba opisana procesa sta sicer konceptualno različna, vendar se med sabo tudi prepletata. Povezava med lipolizo in lipofagijo je bila odkrita šele v nedavnih študijah. Še vedno ni znano, kdaj, kako in zakaj se celice odločijo za uporabo enega izmed ali celo obeh mehanizmov razgradnje LK. Predvidevamo, da rakave celice v odvisnosti od določenih stresnih pogojev izkoriščajo lipolizo in / ali lipofagijo za različne namene v celici, med katerimi je med drugimi uravnavanje distribucije PNMK in peroksidacije membranskih lipidov. Tu želimo predvsem raziskati vlogo lipolize v povezavi oz. primerjavi z lipofagijo pri uravnavanju feroptoze v rakavih celicah. Glavni cilj tega projekta je ugotoviti, ali razgradnja LK preko lipolize ali lipofagije modulira občutljivost rakavih celic na feroptozo. Natančneje bomo obravnavali hipotezo, da razgradnja LK spodbuja preoblikovanje membran in spreminja razpoložljivost PNMK znotraj celičnih membran. S ciljanjem glavnih encimov, odgovornih za lipolizo in lipofagijo v okviru stimulirane ali zavrte lipidne peroksidacije, bomo preučili povezave med metabolizmom LK in feroptozo. Naše študije na področju molekularne in celične biologije bodo dopolnjene z lipidomskimi analizami z namenom, da bi ugotovili, kako razgradnja LK vpliva na distribucijo in prenos PNMK med celičnimi skupinami trigliceridov in fosfolipidov. Na koncu bomo ocenili zmožnosti razgradnje LK pri modulaciji feroptoze in rasti tumorjev in vivo. S povezovanjem treh glavnih poti odziva na stres, ki so lipoliza, lipofagija in celični redoks obrambni mehanizem, bo ta projekt zagotovil inovativne načine in terapevtske priložnosti za ciljno tarčenje z vidika odpornosti rakavih celic.
