Projekti / Programi
Sistemski pristopi k raziskavam človeškega genoma za personalizirano medicino kroničnih imunskih bolezni
01. januar 2022
- 31. december 2027
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.01.00 |
Medicina |
Mikrobiologija in imunologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
sistemska biomedicina; personalizirana medicina; multi-omike; genomika; transkriptomika; proteomika; epigenomika; farmakogenomika; bioinformatika; funkcionalni celični modeli; biobanka; kronične imunske bolezni; kronična vnetna črevesna bolezen; astma; luskavica; COVID-19; biološka zdravila;
Podatki za zadnjih 5 let (citati za zadnjih 10 let) na dan
24. april 2024;
A3 za obdobje
2018-2022
Podatki za razpise ARIS (
04.04.2019 - Programski razpis,
arhiv
)
| Baza |
Povezani zapisi |
Citati |
Čisti citati |
Povprečje čistih citatov |
| WoS |
856 |
29.710 |
28.746 |
33,58 |
| Scopus |
824 |
31.162 |
30.129 |
36,56 |
Raziskovalci (29)
Organizacije (2)
Povzetek
Farmakogenomski biooznačevalci za odziv na klasična zdravila (male sintetične molekule) so razmeroma dobro raziskani. Vključujejo predvsem variante v genih za presnovo in transport zdravil (ksenobiotikov) ter se že vpeljujejo v klinično prakso. Variabilnost v odzivu na novejša biološka zdravila je slabše raziskana, hkrati pa predvsem na področju kroničnih imunskih bolezni prihajajo v uporabo vedno nova biološka zdravila za različne molekularne tarče, ki omogočajo izbiro in personalizirano zdravljenje. V okviru raziskovalnega programa želimo molekularne procese in mehanizme poteka bolezni in odziva na zdravljenje raziskati z novimi pristopi sistemske biologije in (bio)medicine, kjer težimo k čim bolj celostni obravnavi bioloških procesov. S pristopi sistemske medicine bomo preučevali molekularne mehanizme neodzivnosti na biološka zdravila pri kroničnih imunskih boleznih (kronična vnetna črevesna bolezen, revmatoidni artritis, luskavica, astma). Raziskali bomo tudi nekatere bolezni, ki povzročajo kronična vnetja in / ali jih zdravimo z modulacijo imunskega odziva, kot sta rak glave in vratu in COVID-19. Pri slednjem bomo med drugim iskali biooznačevalce, ki bodo pomagali določiti za posameznika najučinkovitejše ter najmanj tvegano cepivo. Celovit in podroben vpogled v različne skupine biomolekul in njihovih povezav v signalna, metabolna in druga omrežja v celici na osnovi ogromnega števila podatkov, ki jih bomo pridobili z najsodobnejšo tehnologijo multi-omik, kot so genomika, transkriptomika, proteomika, epigenomika, metabolomika, bomo povezali s kliničnimi podatki. S pomočjo bioinformatske analize bomo razvili modele molekularne patogeneze in odkrili biooznačevalce za klasifikacijo bolnikov na osnovi molekularnih endotipov za spremljanje poteka bolezni in personalizirano medicino. Modele molekularno bioloških procesov bomo nadgradili z integracijo podatkov na različnih nivojih (organel, celica, tkivo, organ, organizem). Z integracijo molekularnih podatkov, kliničnih podatkov in podatkov vplivov okolja bomo izdelali napovedne modele za personalizirano medicino. Raziskave bomo izvajali s pomočjo obsežne biobanke kliničnih vzorcev (DNA, RNA, proteini izolirani iz seruma, sline, blata, urina, brisov sluznic, različnih tkiv), ki vključuje preko 6000 bolnikov, in ki jo razvijamo v skladu z najvišjimi mednarodnimi standardi. Biobanka je povezana z obsežno zbirko kliničnih podatkov bolnikov, vključno z odzivom na zdravljenje. Večjo zanesljivost biooznačevalcev bomo dosegli s predhodnim procesiranjem kliničnih vzorcev za izolacijo posameznih celičnih podtipov. V ta namen skupaj z industrijo razvijamo novo tehnologijo za avtomatizirano, enostavno in cenovno ugodno ločevanje različnih podtipov celic. Novoodkrite biooznačevalce bomo tudi funkcijsko ovrednotili z in vitro celičnimi modeli temelječimi na primarnih celicah bolnikov. Poleg standardnih funkcionalnih celičnih modelov bomo razvijali tudi 3D organoidne modele in v končni fazi organe na čipu.
Pomen za razvoj znanosti
Biološka zdravila, ki delujejo kot inhibitorji citokina TNF alfa (etanercept, infliksimab in adalimumab), so se izkazala za učinkovita pri do 70% bolnikov s kronično vnetno črevesno boleznijo in drugimi avtoimunskimi boleznimi, vključno z revmatoidnim artritisom in luskavico, ki so odporni na standardno zdravljenje s kortikosteroidi in razvijejo najhujšo obliko bolezni. Naša skupina in drugi raziskovalci smo identificirali več genetskih, ekspresijskih in proteomskih biomarkerjev, povezanih z odzivom na zdravljenje z biološkimi zdravili anti TNF, ki še niso dovolj zanesljivi, da bi jih lahko prenesli v klinično prakso za določitev najboljših odzivnikov, ki bi se lahko vključili v biološko zdravljenje celo v zgodnejši fazi. Poleg tega je bilo pred kratkim odobrenih več drugih bioloških zdravil za avtoimunske bolezni, usmerjenim na različne tarče in biološke poti, vključno z ustekinumabom (anti Il12 / Il23), vedolizumabom (anti integringrin ?4ß7), tocilizumabom (anti IL6R), kar še dodatno zahteva raziskave za odkritje zanesljivih biooznačevalcev za personalizirano medicino. Tudi pri astmi je na voljo vedno več novih bioloških zdravil, usmerjenih na različne molekularne tarče in molekularno biološke poti (omalizumab (anti IgE), mepolizumab (anti IL5), benralizumab (anti IL5R), dupilomab (anti IL4Ra). V okviru raziskovalnega programa bomo prispevali k znanstvenem razvoju področja odkrivanja biooznačevalcev in zagotovili zanesljivejše biooznačevalce za personalizirano medicino kroničnih imunskih bolezni, pri čemer se bomo osredotočili predvsem na najnovejša biološka zdravila. Področja, kjer bomo v največji meri prispevali k izboljšani strategiji odkrivanja biooznačevalcev, ki bodo privedli do specifičnih, občutljivih in zanesljivih klinično uporabnih biooznačevalcev, vključujejo: 1. Razvoj pristopov sistemske (bio)medicine z uporabo podatkov multi-omik (genom, epigenom, transkriptom (vključno z regulatornimi nekodirajočimi RNA), proteom), ki omogočajo odkrivanje molekularnih endotipov, tj. podskupine bolnikov opredeljenih z molekularnim podpisom (molekularni mehanizmi in biološke poti), ki se bodo najbolje odzvali na določeno biološko zdravilo. 2. Razvoj protokolov za izolacijo posameznih podtipov celic iz kliničnih vzorcev, kot so krvne celice, nosne epitelijske celice itd., za odkrivanje zanesljivejših bioloških označevalcev, značilnih za posamezni celični tip. Za prenos biooznačevalcev, značilnih za celični tip, v klinično prakso bi bilo potrebno razviti avtomatizirano, preprosto in stroškovno učinkovito tehnologijo za ločevanje različnih podtipov celic, kakršno trenutno razvijamo tudi sami v sodelovanju z našimi industrijskimi partnerji. Zagotovili bomo tudi nov pristop, ki nam bo pomagal razumeti, kako genske variacije vplivajo na tkivno specifične molekularne mehanizme, pri čemer bomo razvili metodologijo povezovanja podatkov o serumskem proteomu s SNP-ji (analiza pQTL), ki so statistično povezani z boleznijo in na osnovi rezultatov pQTL analize sklepamo na transkriptomske vzorce v več organskih sistemih. 3. Osredotočili se bomo predvsem na neinvazivne biooznačevalce, ki jih je mogoče enostavno uporabiti v klinični praksi za personalizirano zdravljenje tudi pri otrocih, na primer uporabo multi-omskih biooznačevalcev pridobljenih iz nosnih brisov pri otrocih z astmo ali vzorcev pridobljenih z lepilnimi trakovi za kožo pri luskavici. 4. Razvoj funkcionalnih modelov, ki jih bomo uporabili za usmerjanje strategije odkrivanja biooznačevalcev in funkcionalno potrditev odkritih biooznačevalcev. Z uporabo primarnih celic bolnika bomo razvili 3D organele za vzpostavitev novih modelov imunoloških celičnih bolezni. Modeli nam bodo omogočili, da preučimo delovanje bioloških zdravil in mehanizem neodzivnosti pri kroničnih imunskih boleznih (predvsem model črevesja / krvi-KVČB-adalimumab in modeli pljuč / krvi-astme-omalizumaba in mepolizumaba). Odkriti koncepti bodo spodbudili raziskovanje drugih bioloških zdravil pri KVČB, medtem ko bo optimizacija omenjenih modelov omogočila prihodnje nadgradnje do tako imenovanih organov na čipu, ki omogočajo avtomatizirano manipulacijo s tekočinami in celicami z izjemno visoko prostorsko in časovno ločljivostjo. V primerjavi z običajnimi dvodimenzionalnimi kulturami omogočajo opazovanja celičnih procesov v realnem času z visoko ločljivostjo in zanesljivejše predstavljajo razmere in vivo. 5. Razvoj različnih orodij bioinformatike, ki bodo omogočila avtomatizirano integracijo multi-omskih podatkov, kot npr. razvoj novega sodobnega analiznega cevovoda Mendelian Genomics Pipeline Service (MGPS) za avtomatizirano integracijo podatkov multi-omik. Cevovod ukazov bomo implementirali v okolju linux shell, v katerem bomo združili orodja s statusom zlatega standarda, ki so implementirana v različnih programskih in skriptnih jezikih kot so R, python, java, C#, C++ in perl. Za ohranitev kompatibilnosti na različnih sistemih bomo cevovod prav tako dodatno implementirali v okolje Nextflow, kar nam bo omogočilo prenos cevovoda ukazov v obliki docker kontejnerja na različne računalniške sisteme. Z uporabo razvitega cevovoda ukazov bo dostop do izvajanja obsežnih bioinformatiskih analiz dostopen tudi raziskovalcem brez obsežnega računalniškega predznanja. Razvili bomo tudi napovedne modele z uporabo algoritmov za strojno učenje in umetne inteligence za usmerjanje personalizirane medicine. Potrjeno funkcionalno ovrednotenje izbranih biooznačevalcev bo omogočilo razvoj novih strategij za preprečevanje neodzivnosti pacientov na biološka zdravila. Poglobljeno razumevanje molekularnih mehanizmov bolezni in odziva na terapijo bo omogočilo tudi identifikacijo možnih novih terapevtskih tarč za načrtovanje novih bioloških zdravil. Razumevanje vloge biooznačevalcev (genov, transkriptov, peptidov, beljakovin) v molekularnih mehanizmih (ne)odzivnosti na biološka zdravila, bo omogočilo tudi podrobnejše razumevanje delovanja genov in odkritje še nepoznanih funkcij genov.
Pomen za razvoj Slovenije
Programska skupina je nacionalni koordinator platforme "Biooznačevalci" nacionalnega konzorcija EATRIS-TRI.si za izvedbo projekta "Razvoj raziskovalne infrastrukture za mednarodno konkurenčnost slovenskega RRI prostora na področju biomedicine in razvoja zdravil", in članica mednarodnega konzorcija EATRIS-ERIC (The European Advanced Translational Research Infrastructure in Medicine- European Research Infrastructure Consortium). Cilj platforme "Biooznačevalci" je spodbujanje združevanja in povezovanja raziskovalnih pravnih subjektov, ki spodbujajo translacijske raziskave na področju biomedicine, predvsem raziskav biooznačevalcev, organizacija delavnic in znanstvenih srečanj za izmenjavo znanja in izkušenj, spodbujanje sodelovanja pri razvoju tehnologij, standardov, raziskovalne infrastrukture ter pospeševanje prenosa znanja iz in v gospodarstvo in izobraževanje. Programska skupina razvija infrastrukturo, ki v slovenskem prostoru omogoča razvoj raziskav biooznačevalcev in prenosa odkritij v klinično prakso za personalizirano medicino in vključuje: 1. Laboratorijski center, ki na enem mestu združuje najsodobnejše tehnologije multi-omik (genomika, transkriptomika, proteomika, epigenomika, proteomika, metabolomika) in vključuje sekvenatorje NGS, laserski čitalec biočipov za gensko tipizacijo, masno spektroskopijo visoke ločljivosti povezano z nHPLC, ter ekspertize funkcijske validacije bioznačevalcev s pomočjo funkcionalnih celičnih modelov in ekspertize bioinformatike in sistemske medicine ; 2. Biobanko kliničnih vzorcev v skladu z najvišjimi mednarodnimi standardi. Kot člani upravnega odbora konzorcija slovenske biobančne raziskovalne infrastrukture BBMRI.si z načrtom vključitve v mednarodno mrežo BBMRI-ERIC (Biobanking and Biomolecular Resources Research Infrastructure- European Research Infrastructure Consortium) razvijamo ekspertize razvoja standardnih operativnih protokolov v okviru sodelovanja v mednarodnih konzorcijih, kar nam omogoča prenos znanja, izkušenj in dobrih praks na slovenske partnerje, s katerimi sodelujemo v okviru nacionalnih projektov, kar pospešuje temeljne in translacijske biomedicinske raziskave v slovenskem prostoru in izboljšuje možnosti slovenskih raziskovalnih inštitucij in podjetij pri vključevanju v mednarodne konzorcije za biomedicinske raziskave in pridobivanje EU financiranja. Razvijamo vrhunsko okolje za biomedicinske raziskav v katerega slovenske raziskovalce po večletnem izpopolnjevanju v tujini pritegnemo nazaj v domovino, da prispevajo k znanstveni odličnosti in socialno-ekonomskemu razvoju Slovenije. Postdoktorski strokovnjaki, ki so se vključili v našo skupino po vrnitvi iz tujine sodelujejo in dvigujejo kvaliteto v pedagoškem procesu, nacionalnih in mednarodnih znanstvenih projektih in razvojnih projektih za industrijo. Sodelujemo v okviru dodiplomskih in podiplomskih študijskih programov, sodelujemo pri mentorstvu doktorskih nalog in usposabljamo študente za raziskovalno razmišljanje in delo preko interdisciplinarnih študentskih projektov v katere se študenti medicine povezujejo s študenti komplementarnih področij (kemija, računalništvo) v skupne projektne skupine (projekti "ŠIPK2-Projektno delo z negospodarskim in neprofitnim sektorjem - Študentski inovativni projekti za družbeno korist" in "PKP- Po kreativni poti do znanja"). Znanje in temeljna odkritja na področju biooznačevalcev za personalizirano medicino prenašamo v klinično prakso za kvalitetnejšo obravnavo bolnikov predvsem preko internih razvojnih projektov UKC MB (terciar). Vpeljava novo odkritih biooznačevalcev in napovednih modelov bo omogočila personalizirano zdravljenje bolnikov s kroničnimi imunskimi boleznimi, kar bo pomagalo zdravnikom pri natančnejši obravnavi bolnikov in postavitvi ustreznejše diagnoze ter pripomoglo pri izbiri za pacienta učinkovitejšo terapijo in posledično racionalno uporabo bioloških zdravil. S tem bi dosegli hitrejši odziv bolnikov s kronično imunskimi boleznimi na biološko terapijo in preprečili neželene stranske učinke. Sodelujemo z gospodarstvom v skupnih razvojnih projektih in pomagamo pri ustanavljanju visoko tehnoloških "start-up" podjetij, tako smo npr. pomagali pri ustanovitvi podjetja BioReCell, ki razvija aparature za izolacijo matičnih celic za namene regenerativne medicine. Sodelujemo pri razvoju več manjših podjetij, ki razvijajo ne-invazivne diagnostične metode detekcije biooznačevalcev na principu biosenzorjev in aplikacij umetne inteligence.
