Varnost in učinkovitost visokofrekvenčne elektrokemoterapije - razvoj klinične naprave

Uvod: Več kot 20 000 bolnikov je bilo zdravljenih z elektrokemoterapijo v več kot 150 bolnišnicah samo v Evropi po razvoju prve klinične naprave v letu 2006. Prav tako na svetu trenutno poteka na desetine kliničnih študij, ki obravnavajo elektrokemoterapijo, ireverzibilno elektroporacijo, srčno ablacijo s pulznim električnim poljem in gensko elektrotransfekcijo. Trenutno uporabljani elektroporacijski pulzi pa povzročajo bolečino in močne mišične kontrakcije. Visokofrekvenčni elektroporacijski pulzi bodo pri elektrokemoterapiji zmanjšali boleče in neprijetne kontrakcije mišic in stimulacijo perifernega živčevja in posledično tudi zmanjšala gibanje tkiva in elektrod med terapijo. Hkrati se bo izboljšala varnost terapij v bližini pomembnih živcev. V ta namen smo v preliminarni raziskavi na prostovoljcih pokazali, da so visokofrekvenčni elektroporacijski pulzi manj boleči od klasičnih in hkrati povzročajo zanemarljivo majhno kontrakcijo mišic. Hkrati smo s preliminarno in vitro raziskavo pokazali, da lahko visokofrekvenčna elektrokemoterapija doseže primerljivo učinkovitost standardni elektrokemoterapiji. Ozadje: Standardni elektroporacijski pulzi so monopolarni trapezoidni pulzi s trajanjem 100 µs in pavzo med pulzi, ki traja med 100 µs in 1000 ms. S krajšanjem dolžine pulzov na nekaj µs in pavze med pulzi na območje med 1 µs in 1 ms in uporabo bipolarnih pulzov pa je mogoče električno stimulacijo bistveno omejiti. Cilji: Za prenos visokofrekvenčne elektrokemoterapije v klinično prakso je bistvenega pomena razviti kliničnega visokofrekvenčnega generatorja elektroporacijskih pulzov in dopolniti vrzeli v znanju s predkliničnimi raziskavami visokofrekvenčne elektroporacije. To bo omogočilo zdravljenje večjih globokoležečih tumorjev tudi z zmerno sedacijo. To bo lahko omogočilo uporabo elektrokemoterapije v ambulantnih posegih in olajšalo dostopnost zdravljenja tudi pri paliativnem zdravljenju in zdravljenju krhkih pacientov. Pričakovani raziskovalni rezultati: Za doseganje zgoraj zastavljenih ciljev bomo razvil klinično napravo za visokofrekvenčno elektrokemoterapijo. Ker zahteva proizvajanje bipolarnih pulzov posebne topologije električnih vezij in je potreben poseben poudarek na varnosti, bomo podrobno raziskali varnost naprave. Razvili in numerično optimizirali bomo posebni aplikator za visokofrekvenčno elektrokemoterapijo, saj standardni aplikatorji za elektrokemoterapijo ne ustrezajo standardom za emisije elektromagnetnih motenj pri uporabi visokofrekvenčnih elektroporacijskih pulzov. Za zapolnitev vrzeli v predkliničnem znanju bomo analizirali visokofrekvenčno elektroporacijo in vitro na celicah mišjega melanoma z uporabo statističnega pristopa k načrtovanju poskusov (anlg. Design of Experiments) bomo optimizirali dovajanje cisplatina v celice. Tako optimizirane protokole bomo preizkusili tudi in vivo za protitumorsko učinkovitost, varnost in sprejemljivost. Pričakovani rezultati bodo omogočili neposredno izvedbo kliničnega preizkusa visokofrekvenčne elektrokemoterapije. To bo hkrati pospešilo razvoj klinične visokofrekvenčne genske elektrotransfekcije, klinično visokofrekvenčne irevezibilno elektroporacijo in visokofrekvenčno srčno ablacijo.