Mutacijska platforma koronavirusnih terapevtskih tarč za študij vpliva mutacij na učinkovitost in izbiro zdravil ter načrtovanje novih pan-koronavirusnih zaviralcev

Že od začetka v decembru 2019, do dandanes, doživljamo pandemijo bolezni COVID-19. Povzročitelj bolezni je enovijačni, pozitivno-smerni virus RNA iz družine Coronaviridae, imenovan SARS-CoV-2. Njegova virulenca rezultira v večini primerov z blagimi simptomi, vendar se pri spremenljivem odstotku bolnikov razvije pljučnica in odpoved več organov, ki lahko povzroči smrt, zlasti brez medicinske pomoči. Le-to lahko v kombinaciji z visoko nalezljivostjo ohromi javni zdravstveni sistem in povzroči težko obvladljivo globalno zdravstveno stanje. Po več kot treh letih spopadanja s pandemijo, širša javnost že dodobra pozna SARS-CoV-2, kljub temu, pa se s koronavirusnimi patogeni ne srečujemo prvič. Izbruhi kritično patogenih beta in alfa koronavirusov, kot so koronavirus, ki je povezan z akutnim respiratornim sindromom (SARS-CoV), koronavirus bližnjevzhodnega respiratornega sindroma (MERS-CoV), koronavirusi prisotni v živalskih populacijah ter tudi koronavirusi ki povzročajo bolezni v živinoreji (koronavirus povezan s prašičjo akutno drisko – SADS-CoV). Naša glavna skrb je skok na novega gostitelja kjer koronavirusi v živalskih bazenih lahko potencialno prizadenejo ljudi, pa tudi evolucijska selekcija, ki prek mutacij generira nove virusne različice z večjo virulenco in/ali prenosljivostjo. Študij koronavirusnega proteaoma razkriva strukturno povezane potencialne terapevtske tarče, ki so skupne več virusnim sevom. Tudi s pojavom novih virusnih variant je očitno, da so pristopi farmacevtske kemije pri oblikovanju novih protivirusnih zdravil, ki bi delovala na več koronavirusnih sevov ter variant ključnega pomena pri obvladovanju podobnih situacij v bodoče. Predlagani projekt tako vlaga v razvoj eksperimentalno podprte in silico platforme za študij virusnih mutacij. Cilj je študij vpliva trenutnih virusnih mutacij na delovanje zdravil in perspektiven študij novih še ne videnih mutacij in njihovega vpliva na delovanje protivirusnih zdravil. Z uporabo vseh zbranih podatkov bo projekt deloval na področju protivirusnih zdravil na treh potencialnih terapevtskih tarčah. V okviru raziskovalnega dela bomo razvili nove zaviralce koronavirusne glavne in papainu podobne proteaze s poudarkom na pan-koronavirusnem delovanju. Nenazadnje bomo tekom predlaganega raziskovalnega projekta preučil tudi vezavo variant SARS-CoV-2 z vidika človeške gostiteljske celice, pri čemer bomo preučevali gostiteljski nevropilin 1 ko-receptor kot potencialni tarči za načrtovanje zaviralcev ter molekulskih prob. Načrtovane spojine bodo biološko ovrednotene in vitro na izoliranih beljakovinah in okuženih celičnih linijah.