New monocyclic β-lactams as dual inhibitors of penicillin-binding proteins PBP2 and PBP3 (DUALACTAM)

Protimikrobna odpornost predstavlja eno največjih groženj za globalno zdravje, zlasti zaradi porasta večkratno odpornih gramnegativnih bakterij. Tradicionalni antibiotiki postajajo vse manj učinkoviti, zato so nujno potrebne nove možnosti zdravljenja. Cilj tega projekta je razviti nove protibakterijske spojine, usmerjene proti dvema ključnima bakterijskima encimoma, penicilin-vezočemu proteinu (PBP) 2 in PBP3, ki imata osrednjo vlogo pri sintezi bakterijske celične stene ter preživetju bakterij. Temeljni cilj projekta je zasnova in razvoj novih monocikličnih beta-laktamskih spojin, ki delujejo kot dvojni inhibitorji proteinov PBP2 in PBP3. S sočasnim zaviranjem obeh encimov želimo učinkoviteje motiti rast bakterij (podaljševanje in delitev celic) ter zmanjšati tveganje za razvoj odpornosti. Za dosego tega cilja bomo uporabili multidisciplinarni pristop, ki združuje računalniško podprto načrtovanje zdravil, kemijsko sintezo, biokemijske in biofizikalne analize ter mikrobiološko vrednotenje. Projekt se bo začel z računalniško podprtim načrtovanjem novih spojin na podlagi razpoložljivih strukturnih podatkov. Obetavne spojine bodo sintetizirane z naprednimi in trajnostnimi metodami organske kemije. Nato bodo spojine preizkušene z ustreznimi analiznimi metodami, da bi ocenili njihovo sposobnost vezave na ciljne encime in njihovega zaviranja. Strukturne študije z uporabo rentgenske kristalografije bodo omogočile nadaljnjo optimizacijo zasnove spojin, medtem ko bo mikrobiološko testiranje ovrednotilo njihovo protibakterijsko učinkovitost, vključno z delovanjem proti odpornim bakterijskim sevom. To mednarodno sodelovanje združuje strokovno znanje s področij načrtovanja zdravil, medicinske kemije, stereoselektivne biokatalize, biologije encimov, strukturne biologije in mikrobiologije. Pričakovani rezultat projekta je identifikacija novih vodilnih spojin z izrazito protibakterijsko aktivnostjo, novim mehanizmom delovanja in pomembnim potencialom za nadaljnji razvoj zdravil. Projekt bo prispeval k svetovnim prizadevanjem za boj proti protimikrobni odpornosti z razvojem inovativnih rešitev za enega najpomembnejših zdravstvenih izzivov današnjega časa.