Projekti / Programi
Farmakologija - molekularna
01. januar 1999
- 31. december 2003
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.03.00 |
Medicina |
Nevrobiologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B740 |
Biomedicinske vede |
Farmakološke vede, farmakognozija, farmacija, toksikologija |
histamin, biogeni amini, ožilje, mastociti, NGF, citokini, nevroni, astrociti, CŽS, receptorji
Raziskovalci (13)
Organizacije (1)
Povzetek
Raziskovalni program obravnava molekularne mehanizme delovanja nevrotrofienih dejavnikov, nevrotransmiterjev in citokinov ter njihove medsebojne interakcije v bioloških sistemih. Program je sestavljen iz vee podpodroeij.a) Farmakološka modulacija sinteze in sekrecije NGF iz nevronskih in nenevronskih celic:Podroeje raziskav mehanizmov delovanja živenega rastnega dejavnika (NGF) in drugih trofienih faktorjev ter citokinov, ki so vpleteni v procese razvoja in delovanja perifernega in centralnega živeevja ter imunskega sistema. Eksperimentalno je potrjeno, da je NGF v centralnem živeevju vpleten v procese regeneracije po poškodbi možgan, ter je eden od faktorjev, ki so odgovorni za odmiranje holinergienih nevronov v centralnem živeevju pri degeneratnih boleznih (Alzheimerjeve bolezni). Naše dosedanje raziskave kažejo, da je možno z razlienimi farmakološko aktivnimi snovmi (citokini, nevrotransmiterji, zdravila itd.) uspešno modulirati (stimuliati ali inhibirati) sprošeanje NGF iz nevronskih in nenevronskih celic (astrocitov) podgan. Regulacija, kot kažejo naše raziskave, poteka preko specifienih molekularnih mehanizmov, ki so razlieni za citokine oz. nevrotransmiterje.b) Vpliv različnih zdravil, citokinov in nevrotrofičnih faktorjev na sproščanje histamina in serotonina iz mastocitov podgane:Za študij delovanja številnih endogenih spojin na proces sproščanja biogenih aminov smo ugotovili, da so primeren model izolirani mastociti iz peritonealne votline podgane. Živčni rastni faktor (NGF) sprošča histamin in serotonin iz peritonealnih mastocitov podgane. Mehanizem sproščanja aminov po delovanju NGF se razlikuje od mehanizma, ki ga povzroči bazični sproščevalec spojina 48/80, zato bomo v program vključili tudi druge citokine: GM-CSF, SCF in interleukine (IL-3, IL-5). Ker je iz literature znano, da so psihotropne spojine (antidepresivi in nevroleptiki) udeležene pri zaviranju vnetja, želimo v predloženi študiji z raziskavami ugotoviti mehanizme delovanja psihotropnih spojin tudi pri procesu sproščanja biogenih aminov iz mastocitov.c) Vloga histaminskih H1, H2 in H3 receptorjev v kardiovaskularnem sistemu in CŽS:Histamin povzroča svoje učinke v centralnem živčevju in periferiji s stimulacijo treh dosedaj znanih podtipov histaminskih receptorjev: H1, H2 in H3. Zaradi kompleksnega delovanja histamina, ki je odvisno od delovanja histamina na posamezne histaminske receptorske podtipe v kardiovaskularnem sistemu in CŽS je pomembno natančneje okarakterizirati H1, H2 in H3 histaminski receptor (uporabljeni modelni sistemi: membrane vaskularne gladke mišice in endotelij aorte ter v CŽS nenevronske celice). Pri tem delu bomo uporabili novo sintetizirane specifične agoniste/antagoniste histaminskih receptorjev ( v sodelovanju s skupino dr. W. Schunacka, Inštituta za farmacijo, Univerze v Berlinu).
Pomen za razvoj znanosti
Na vseh podroejih raziskav se naš program vkljueuje v vrhunske mednarodne raziskave. V biomedicinskih znanostih doma pa bi služil kot iniciator za pospešen razvoj na tem podroeju. Prieakujemo, da bomo dosegli boljši vpogled v molekularne mehanizme, odgovorne za ueinke NGF, ter drugih NTF´s, tako v CŽS kot tudi pri povezavi med imunskim in živenim sistemom, ter dobili tudi odgovore na možnost farmakološke stimulacije sinteze NGF v centralnem živeevju. Delo na raziskavah molekularnih mehanizmov nevrotransmiterjev, histamina in njegovih receptorjev, ki je endogeni modulator mnogih procesov, pa bi v koneni fazi vodilo k uspešnejši terapiji z histaminskimi H1, H2 in H3 antagonisti. Program bo omogoeil tudi vzgojo mladih vrhunskih strokovnjakov za nova podroeja zahtevnih medicinskih raziskav tako na bazienem kot klinienem podroeju.
Pomen za razvoj Slovenije
Razjasnitev strukture in funkcije nevrotrofienih molekul odpira nove možnosti za zdravljenje možganskih poškodb, degenerativnih bolezni v CŽS ter nekaterih nevropatij v PŽS. Program zasleduje dolgoroene cilje, ki temeljijo na predpostavki, da bi s pomoejo farmakološke modulacije procesov za sintezo NGF dosegli dvig nivojev NGF, ki bi lahko imel pozitivne ueinke pri degenerativnih boleznih, in to na indirektni naein brez problemov, ki se postavljajo pri vnosu NGF in drugih trofienih dejavnikov od zunaj. Tu namree še ni rešen problem prehoda makromolekul NTF´s preko krvnomožganske pregrade, prav tako tudi ne problem sinteze farmakološko aktivnega dela molekul nevrotrofienih dejavnikov z metodo genetskega inženiringa. Aplikacija rezultatov je torej pomembna za bodoeo terapijo z novimi spojinami iz skupine trofienih dejavnikov ter za kreiranje novih zdravil iz zgornje skupine, v kolikor bi se naša farmacevtska industrija usposobila za to nalogo.V procese degeneracije in regeneracije v CŽS je vkljueen tudi nevrotransmiter histamin, ki mu pripisujejo tudi trofieno aktivnost v možganih. Naše dosedanje raziskave kažejo, da ima histamin pomembno vlogo pri regulaciji sprošeanja NGF v CŽS. Podatek je pomemben za razjasnitev vloge histamina pri regenerativnih procesih v možganih kot tudi za eventuelen razvoj terapevtsko ueinkovitih snovi, ki bi preko histaminskih receptorjev vplivale na razvoj nekaterih nevrodegenerativnih obolenj. Pozornost pa vzbuja tudi možnost, da je histamin s svojim vplivom na sprošeanje NGF udeležen tudi pri nastanku boleeine in vnetja, posredovanega z NGF, kar nam nadalje odpira možnost iskanja novih terapevtskih sredstev za zdravljenje nastale boleeine tako na centralnem kot na perifernem nivoju.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Zaključno poročilo
