Projekti / Programi
Inhibicija MD-2 za zdravljenje infekcij in kroničnih bolezni
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B510 |
Biomedicinske vede |
Infekcije |
| B500 |
Biomedicinske vede |
Imunologija, serologija, transplantacija |
bakterijska infekcija, sepsa, ateroskleroza, lipidi, onesnaževalci zraka, oksidativni stres, naravna imunost, Toll-receptorji, MD-2, načrtovanje zdravil,
Raziskovalci (13)
Organizacije (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Razisk. organizacija |
Kraj |
Matična številka |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
0104 |
Kemijski inštitut |
Ljubljana |
5051592000 |
20.957 |
Povzetek
Naraven imunski odziv omogoči človeškemu telesu, da prepozna in se hitro odzove na bakterijsko okužbo. Endotoksin (lipopolisaharid – LPS) je eden izmed najmočnejših stimulatorjev imunskega odziva, ki vzpodbudi celično aktivacijo preko direktne vezave na protein MD-2, ki je vezan na izvencelično domeno Tollu-podobnega receptorja 4 (TLR4). Aktivacija tega kompleksa vodi v vnetni odziv s sproščanjem proinflamatornih citokinov in drugih vnetnih posrednikov. Poleg odziva na bakterijske infekcije je TLR4 udeležen tudi v kroničnih vnetnih boleznih kot so ateroskleroza in odziv na nekatere onesnaževalce iz zraka. V projektu nameravamo raziskati vlogo MD-2 v teh vnetnih procesih, kar doslej še ni bilo raziskano. Naše predhodne raziskave kažejo, da je MD-2 nujno potreben za aktivacijo celic pri stimulaciji z modelnim onesnaževalcem - letečim pepelom iz termoelektrarn (ROFA – residual oil fly ash). Testirali bomo dve hipotezi mehanizma aktivacije kompleksa MD-2/TLR4 z ROFA in sicer preko kemijske modifikacije MD-2 ali posredno preko oksidacije celičnih lipidov. Slednji mehanizem predstavlja stično točko z aterogenezo. Minimalno oksidiran LDL sproži aktivacijo celic preko TLR4, kar ima jasne posledice za razvoj ateroskleroze. Testirali bomo vezavo čistih oksidiranih lipidov kot sta POVPC in PGPC na MD-2 in njihovo delovanje na aktivacijo celic ter stimulatorno ali inhibitorno delovanje skupaj z bakterijskim LPS. Za zdravljenje vnetnih bolezni bi bilo torej potrebno inhibirati vezavo aktivatorjev (LPS, oxLDL) na MD-2. Molekule, ki se vežejo na vezalno mesto za LPS na MD-2 so zato potencialni inhibitorji signalizacije in lahko vodijo v razvoj novih zdravil proti sepsi kot tudi drugim prej omenjenim vnetnim boleznim.. Pred kratkim smo pripravili in eksperimentalno potrdili model tridimenzionalne strukture MD-2. Na osnovi tega strukturnega modela bomo izbrali spojine za testiranje vezave na MD-2, kompeticije z LPS in antagonističnega delovanja na celičnih kulturah. Dodatno nameravamo v projektu identificirati lastne molekule, ki se vežejo na MD-2 in bi lahko bile povzročiteljice t.i. sterilnega vnetja.
