Projekti / Programi
Molekularne osnove endometrioze in raka endometrija
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.07.00 |
Medicina |
Metabolne in hormonske motnje |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B000 |
Biomedicinske vede |
|
endometrioza, rak endometrija, estrogeni, progestageni, pred-receptorsko uravnavanje
Raziskovalci (12)
Organizacije (2)
Povzetek
Endometrioza in rak endometrija sta zelo razširjeni od estrogenov odvisni bolezni. Endometrioza se pojavlja pri 15–20 % žensk v plodnem obdobju in je v 30 % do 50 % vzrok neplodnosti. Rak endometrija je najpogostejši rak ženskega reproduktivnega trakta, ki se pojavlja predvsem pri ženskah po menopavzi. V zahodni Evropi, v ZDA, pa tudi v Sloveniji, je rak endometrija četrta najpogostejša oblika raka pri ženskah. Pri obeh boleznih je moteno izražanje genov vključenih v metabolizem in delovanje estrogenov in progestagenov, na ta način je onemogočeno normalno uravnavanje koncentracije estradiola (Eol) in progesterona (P) v tkivu, kar vodi do prekomerne koncentracije Eol, ki vpliva na proliferacijo endometrija in do premajhne koncentracije P, ki delovanju Eol ne more nasprotovati. V okviru projekta bomo preverili hipotezo o povečani koncentraciji Eol in zmanjšani koncentraciji P v ektopičnem in rakavem endometriju v primerjavi z normalnim. Proučili bomo izražanje vseh genov aromatazne in sulfatazne poti biosinteze Eol, metabolizma P, kakor tudi genov, ki kodirajo za ER/, PRa/b, njihove koaktivatorje in korepresorje. Izražanje genov bomo zasledovali na mRNA in na proteinski ravni, proučevali pa bomo tudi možno kolokalizacijo encimov, ki uravnavajo aktivnost estrogenov in P na predreceptorski ravni in ustreznih receptorjev. Izbrane encime, ki bodo prekomerno izraženi v ektopičnem ali rakavem endometriju, in bodo tako predstavljali nove tarče za razvoj zdravilnih učinkovin, bomo pripravili tudi v rekombinantni obliki, kar bo omogočilo nadalnje proučevanje potencialnih inhibitorjev. Proučili bomo tudi proteom krvne plazme bolnic z endometriozo, rakom endometrija in zdravih oseb. Na ta način želimo identificirati proteine, ki se nahajajo le v serumu bolnic in bi se lahko uporabljali kot novi biološki označevalci.
Pomen za razvoj znanosti
V okviru projekta smo preverili hipotezo o povečani lokalni koncentraciji estrogenov in znižani koncentraciji progesterona (P) v endometriotičnem (ektopičnem) in rakavem endometriju. Na mRNA in proteinski ravni smo identificirali gene v biosintezni poti estradiola (Eol) in poti metabolizma P, ki so diferenčno izraženi v endometriotičnem tkivu in tkivu raka endometrija. Glede na to, da encimi, ki jih kodirajo ti geni, uravnavajo aktivnost estrogenov in P na predreceptorski ravni, smo hkrati s študijami izražanja le-teh zasledovati tudi izražanje genov receptorjev ERalfa/ERbeta in PRa/PRb na ravni mRNA in proteinov. Proučili smo tudi lokalno sintezo Eol v rakavem tkivu endometrija iz androstendiona in estrona ter določili lokalne koncentracije androstendiona in Eol. S študijami izražanja genov na mRNA in proteinski ravni smo v rakavem endometriju pokazali, da sinteza Eol poteka zgolj po sulfatazni poti, medtem ko se v endometriotičnem tkivu Eol lahko sintetizira tako po aromatazni kot po sulfatazni poti. Rezultati naših študij kažejo, da je metabolizem P moten v tkivu raka endometrija, kot tudi v endometriotičnem tkivu, kar se odraža v manjšem zaščitnem delovanju tega hormona. Ugotovili smo, da izražanje identificiranih genov sovpada z izražanjem ERalfa/ERbeta oziroma PRa/b, kar pomeni, da je pri boleznih endometrija moteno uravnavanje na pred-receptorski ravni. Identificirani encimi tako predstavljajo nove potencialne tarče za razvoj zdravilnih učinkovin za zdravljenje endometrioze in raka endometrija. Izbrane identificirane encime smo pripravili v rekombinantni obliki. V sodelovanju s Fakulteto za farmacijo UL (prof. Stanko Gobec) smo nadaljevali s proučevanjem potencialnih inhibitorjev; proučevali smo vrsto strukturno različnih spojin in našli inhibitorje z mikroM in nanoM Ki vrednostmi, ki predstavljajo spojine vodnice za nadaljnje študije. Naše študije kažejo, da so pri endometriozi in raku endometrija diferenčno izraženi tudi geni, ki kodirajo za receptorje ERalfa/ERbeta in PRa/PRb, torej je uravnavanje delovanja estrogenov in P moteno tudi na ravni receptorjev. Kot zdravilne učinkovine za zdravljenje bolezni endometrija bi se tako lahko uporabili tudi agonisti ali antagonisti ER ali PR. Naše raziskave so razjasnile vpletenost encimov aromatazne in sulfatazane poti sinteze E2 in metabolizma P, pa tudi receptorjev, v patogenezo endometrioze in raka endometrija. Pripevali smo k boljšemu razumevanju molekularnih osnov endometrioze in raka endometrija in pokazali, da je pri endometriozi in raku endometrija uravnavanje delovanja estrogenov moteno na pred-receptorski ravni, pa tudi na ravni receptorjev.
Pomen za razvoj Slovenije
Z našimi študijami smo identificirali potencialne nove tarče za razvoj zdravilnih učinkovin za zdravljenje endometrioze in raka endometrija. Tkivno in celično specifično izražanje encimov (potencialnih tarč) omogoča razvoj tako imenovanih selektivnih intrakrinih modulatorjev (SIM) – inhibitorjev, ki blokirajo delovanje encimov na pred-receptorski ravni. Razumevanje izražanja ERalfa/ERbeta in PRA/PRB pri endometriozi in raku endometrija lahko prispeva tudi k razvoju selektivnih modulatorjev ER in PR (SERM, SPRM). Opisane študije so pomembne za Slovenijo, saj je v Sloveniji pojavnost endometrioze in raka endometrija zelo visoka. Glede na to, da Slovenija spada med evropske države z najnižjo rodnostjo, je diagnosticiranje in zdravljenje endometrioze, ki je v 40-50 % povezana z neplodnostjo, še posebnega pomena za našo državo. Pojavnost raka endometrija v Sloveniji (31 /100 000 napoved za leto 2009) je celo višja kot v ostalih evropskih državah in ZDA (22,9 in 22,5 / 100 000). Študije naj bi torej na eni strani prispevale k boljšemu razumevanju, diagnosticiranju in zdravljenju obeh bolezni endometrija; na drugi strani pa bi študije z identifikacijo novih tarč za razvoj zdravil lahko odprle tudi nove možnosti slovenski farmacevtski industriji.
V okviru projekta J3 9448 smo usposabljali tako dodiplomske, kot tudi podiplomske študente. V raziskave na področju molekularnih osnov endometrioze in raka endometrija je bilo vključenih osem dodiplomskih študentov in pet podiplomskih študentov, ki so svoje znanje in bogate eksperimentalne izkušnje delno že prenesli v slovensko industrijo. Kvaliteto raziskovalnega dela v okviru projekta so študenti potrdili z vrsto nagrad: dvema fakultetnima Prešernovima nagradama, dvema Krkinima nagradama in dvema nagradama programa UNESCO in L'OREAL za ženske v znanosti.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2008,
2009,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2008,
2009,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
