Projekti / Programi
Farmakogenetske raziskave metabolizma in transporta raloksifena
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.09.00 |
Naravoslovje |
Farmacija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B740 |
Biomedicinske vede |
Farmakološke vede, farmakognozija, farmacija, toksikologija |
raloksifen, UGT, glukuronidi, metabolizem, transport, farmakogenetika, polimorfizem, (TA)n
Raziskovalci (5)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
24399 |
dr. Igor Locatelli |
Farmacija |
Raziskovalec |
2008 - 2011 |
275 |
| 2. |
06086 |
dr. Aleš Mrhar |
Farmacija |
Vodja |
2008 - 2011 |
1.161 |
| 3. |
23549 |
dr. Robert Roškar |
Farmacija |
Raziskovalec |
2008 - 2011 |
304 |
| 4. |
23420 |
dr. Jurij Trontelj |
Farmacija |
Raziskovalec |
2008 - 2011 |
258 |
| 5. |
22659 |
dr. Simon Žakelj |
Farmacija |
Raziskovalec |
2008 - 2011 |
162 |
Organizacije (1)
Povzetek
Raloksifen (Ral) je novejša učinkovina za zdravljenje in preprečevanje osteoporoze pri pomenopavznih ženskah. Zaenkrat še niso znani vzroki za veliko variabilnost (koef.var. 30-50 %) v farmakokinetičnih parametrih raloksifena. Iz telesa se izloča s konjugiranjem z glukuronsko kislino v jetrih in v steni tankega črevesa z encimi UGT do raloksifen-6-glukuronida (M1) in raloksifen-4'-glukuronida (M2). V okviru naše hipoteze smo privzeli, da je pri metabolizmu Ral med najpomembnejšimi dejavniki encim UGT1A1. Polimorfizem (TA)n v promotorju gena za UGT1A1 je relativno pogosta motnja, ki povzroči zmanjšano transkripcijo UGT1A1 in v homozigotnem stanju (TA)7/(TA)7 vodi v Gilbertov sindrom. To stanje se pojavlja s frekvenco celo do 36 % in bi bilo lahko eden od vzrokov za veliko variabilnost v farmakokinetiki Ral. Namen predlaganega projekta je: 1) raziskati metabolizem in transport Ral v tankem črevesu, jetrih in ledvicah ter 2) ugotoviti, če obstaja povezava med polimorfizmom (TA)7 v genu za UGT1A1 in serumskimi koncentracijami Ral. Ugotoviti želimo tudi, če omenjeni polimorfizem posledično vpliva na farmakodinamiko raloksifena, izraženo kot spremembo v kostni gostoti po uvedbi terapije z Ral. Uporabili bomo več vrst in vitro modelov: Supersome™ z UGT, prašičje in človeške jetrne, črevesne in ledvične mikrosome ter dvoprostorne difuzijske celice tipa Sweetana Grass. Analizirali bomo 47 serumskih vzorcev preiskovank na terapiji z Ral, v njih določili prisotnost polimorfizma (TA)n in ocenili farmakodinamični učinek terapije prek izmerjenih sprememb v mineralni kostni gostoti po 12 mesecih terapije. Sinergistična uporaba različnih in vitro modelov rastoče kompleksnosti nam bo dala vpogled v kinetiko in mehanizme procesov metabolizma in transporta raloksifena v več organih človeškega telesa. S tem znanjem bomo lahko celovito razložili farmakokinetiko raloksifena in vivo.
Pomen za razvoj znanosti
Z rezultati naših raziskav smo v veliki meri razjasnili zapletene mehanizme transporta in metabolizma raloksifena in razložili velika nihanja v njegovih farmakokinetičnih parametrih. Utemeljeno pričakujemo, da bodo naši rezultati pomembno prispevali k boljšemu razumevanju absorpcije, metabolizma, distribucije in eliminacije raloksifena.
Vpeljali smo nove eksperimentalne pristope z integrirano uporabo več vrst in vitro modelov, s pomočjo katerih smo hkrati preučevali transport in metabolizem v sluznici vitalnega tankega črevesa in v jetrih. Ti modeli so nam dali temeljiti vpogled v dogajanje pri absorpciji ter predsistemskem in sistemskem metabolizmu raloksifena. Še pomembneje pa je, da bomo tak pristop lahko uporabili tudi pri preučevanju in napovedovanju absorpcije in metabolizma ne le raloksifena, ampak tudi drugih zdravil z učinkom prvega prehoda. V okviru tega projekta smo naredili še korak naprej in v raziskave vključili tudi vpliv genetskih faktorjev, ki značilno vplivajo na posameznikov odgovor na aplicirana zdravila. S tem smo prispevali tudi k vse bolj razvijajoči se in aktualni veji znanosti, farmakogenomiki, kjer s pomočjo odkrivanja genetskih lastnosti posameznika lahko prilagodimo farmakoterapijo za doseganje čim večje varnosti in učinkovitosti pri posameznem pacientu.
Pomen za razvoj Slovenije
Raziskave v tem projektu in dobljeni rezultati so izrazito usmerjeni k odkrivanju novih in za družbo pomembnih znanj ter zakonitosti na področju »zdravja in znanosti o življenju«, kar je eno izmed štirih najpomembnejših področij, kot jih je definirala Resolucija o nacionalnem raziskovalnem in razvojnem programu za obdobje 2006-2010 (ReNRRP), Uradni list RS, št. 3/2006.
Odkritja in spoznanja v okviru tega projekta bodo predstavljala pomemben prispevek k vse bolj razvijajoči se veji znanosti, farmakogenomiki, ki odkriva, kako genetske lastnosti posameznika vplivajo na odziv na aplicirana zdravila. Učinkovina raloksifen, ki je predmet raziskav tega projekta, postaja vse bolj aktualna zaradi na novo odkritega učinkovitega delovanja pri preventivi invazivnega raka dojk ob hkratnem preprečevanju osteoporoze. Obe indikaciji sta zelo pomembni ob upoštevanju naglega povečevanja starejše populacije.
S povsem novimi spoznanji na konkretnem področju farmakoterapije z raloksifenom in z novimi in vitro modeli, s katerimi smo raziskovali transport in metabolizma zdravil, s tem projektom in z dobljenimi rezultati vstopamo v sam svetovni vrh znanosti na tem področju. S tem pomembno prispevamo k večji prepoznavnosti in mednarodnemu ugledu Slovenije kot države z vrhunskimi znanstveniki, ki dosegajo pomembna odkritja v svetovnem merilu.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2008,
2009,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2008,
2009,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
