Projekti / Programi
DINAMIKA LIZOSOMOV IN PREDSTAVITEV ANTIGENOV V ASTROCITIH
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.03.00 |
Medicina |
Nevrobiologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B470 |
Biomedicinske vede |
Fiziologija |
reaktivni astrociti, avtoimunske bolezni, lizosomi, intermediarni filamenti, citoskelet, transport
Raziskovalci (10)
Organizacije (2)
Povzetek
Pomembna skupina za zdaj še neozdravljivih nevroloških bolezni pri človeku, kamor sodi tudi multipla skleroza, so bolezni, pri katerih so okvarjene mielinske ovojnice. Demielinizacija je posledica vnetnega procesa. Le-tega sprožijo limfociti T tako, da prepoznajo specifičen mielinski antigen, ki je v obliki kratkega peptida vezan na poglavitni histokompatibilni kompleks (PHK) molekul razreda II na plazmalemi astrocitov. Astrociti so najpogostejše celice glije v osrednjem živčnem sistemu (OŽS) in zanje je značilno, da se lahko odzivajo na lokalno vnetje na ta način, da spreminjajo predstavitev PHK molekul razreda II na plazmalemi. PHK molekule razreda II se sintetizirajo v endoplazemskem retikulumu in se po končani sintezi pakirajo v lizosome. Ko astrociti zaznajo dejavnike vnetja, postanejo učinkovite antigen predstavitvene celice. Reaktivni astrociti bi tako lahko imeli pomembno vlogo pri poteku vnetnega procesa v možganskem parenhimu. V njih se poveča eksocitoza lizosomov in predstavitev PHK molekul razreda II, kar vodi v restimulacijo celic T in demielinizacijo. Mehanizem dostave PHK molekul razreda II na plazmalemo je eksocitoza lizosomov. Vendar pa mehanizmi transporta lizosomov po citoplazmi do plazmaleme v astrocitih niso povsem pojasnjeni. Recentne raziskave so pokazale, da lahko spremembe citoskeleta vplivajo na mobilnost različnih mešičkov v citoplazmi astrocitov, zato je naš namen raziskati, ali lahko tudi spremembe mreže intermediarnih filamentov vplivajo na prerazporeditev PHK molekul razreda II na površino reaktivnih astrocitov. Na osnovi ugotovitev nekaterih študij sklepamo, da bi bilo lahko povečano izražanje intermediarnih filamentov vpleteno v proces spremembe vloge astrocitov. Tako bi se ti iz celic, ki podpirajo delovanje OŽS spremenili v celice, ki pospešujejo njegovo destrukcijo. Namen naše raziskave je ugotoviti, kakšen je fenotip reaktivnih astrocitov kot potencialnih antigen predstavitvenih celic in preveriti hipotezo, ali večje izražanje intermediarnih filamentov vpliva na process predstavitve PHK molekul razreda II na celični membrani reaktivnih astrocitov. Značilnosti transporta lizosomov, ki vsebujejo PHK molekule razreda II, bomo ugotavljali v spontanih in stimuliranih pogojih (kalcij, cAMP) v primarnih kulturah astrocitov izoliranih iz sevov miši divjega tipa in iz seva genetsko spremenjenih miši brez intermediarnih filamentov (GFAP-/-Vim-/-). Poznavanje vloge intermediarnih filamentov pri predstavitvi antigenov v OŽS bo prispevalo k boljšemu razumevanju patoloških mehanizmov pri nevroloških boleznih, kot je npr. multipla skleroza. Rezultati raziskave bodo uporabni pri razvoju učinkovitih terapij kliničnega zdravljenja.
Pomen za razvoj znanosti
Nevrodegenerativne bolezni kot je multipla skleroza so kronična obolenja osrednjega živčnega sistema, v katera so vpletene reakcije imunskega sistema. Raziskave kažejo, da imajo pri teh vnetnih procesih ključno vlogo celice osrednjega živčnega sistema, tudi astrociti. Terapije, ki se danes izvajajo s ciljem zdravljenja te bolezni zgolj lajšajo bolezenske simptome oziroma upočasnijo napredovanje bolezni. Zato je ključnega pomena razumeti mehanizme predstavljanja antigenov v astrocitih. Raziskave v okviru našega projekta bodo pomembno prispevale k razumevanju mehanizmov vnetnih reakcij, ki vodijo do okvare osrednjega živčnega sistema. Boljše razumevanje celičnih procesov, s katerimi astrociti modulirajo imunski odziv bo omogočilo oblikovanje novih farmacevtskih orodij, ki bodo znatno izboljšala zdravljenje multiple skleroze.
Pomen za razvoj Slovenije
Nevrodegenerativne bolezni, kot je denimo multipla skleroza, pomembno vplivajo na kakovost življenja in posledično na življenjski standard posameznika in družbe. Zaradi višjih stroškov zdravljenja bremeni zdravstveno blagajno in zlasti v obdobju gospodarske krize dodatno povečuje javni dolg države. Zato ima učinkovitejše obvladovanje te problematike toliko večji pomen. Ker za to bolezen ni učinkovitega zdravila, je pomembno iskati nove oblike zdravljenja. S tem projektom smo ne le pripomogli k razreševanju te problematike, ampak bomo prispevali tudi k izobraževanju mlajših raziskovalcev.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2008,
2009,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2008,
2009,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
