Projekti / Programi
VLOGA JEDRNIH CISTATINOV PRI REGULACIJI SINTEZE IL-10 MED ENDOTOKSINSKO TOLERANCO
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.01.00 |
Medicina |
Mikrobiologija in imunologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B500 |
Biomedicinske vede |
Imunologija, serologija, transplantacija |
Cistatini; endotoksinska toleranca; epigenetske regulacije; IL-10
Raziskovalci (4)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
25653 |
dr. Špela Konjar |
Kemija |
Mladi raziskovalec |
2008 - 2009 |
57 |
| 2. |
10502 |
dr. Nataša Kopitar Jerala |
Biokemija in molekularna biologija |
Vodja |
2008 - 2011 |
236 |
| 3. |
21560 |
dr. Urška Repnik |
Mikrobiologija in imunologija |
Raziskovalec |
2008 - 2011 |
149 |
| 4. |
03368 |
dr. Eva Žerovnik |
Biokemija in molekularna biologija |
Raziskovalec |
2008 - 2011 |
389 |
Organizacije (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Razisk. organizacija |
Kraj |
Matična številka |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
0106 |
Institut "Jožef Stefan" |
Ljubljana |
5051606000 |
88.443 |
Povzetek
Sepsa, hemoragični šok in trauma so povezane z začasno imunsko pomanjkljivostjo, ki se ji v najhujši obliki označuje kot imunoparaliza in često vodi v življenjsko nevarne infekcije. Lipopolisaharid (LPS), imenovan tudi endotoksin, je močan povzročitelj sepse in vnetja in deluje stimulativno na celice imunskiega sistema, da začno proizvajati pro-vnetne citokine. Predhodna izpostavljenost nizkim dozam LPS povzroči prehodno stanje celične neodzivnosti na naslednjo LPS stimulacijo, fenomen, ki ga poznamo kot » endotoksinska toleranca«. Interleukin 10 (IL-10) je citokin, ki inhibira transkripcijo in translacijo številnih pro-vnetnih citokinov, zmanjša antigensko prezentacijo in aktivacijo T celic. Nedavno so pokazali, da je endotoksinska toleranca regulirana tudi na nivoju epigenetskih modifikacij. Prva stimulacija z LPS povzroči kemijske spremembe pri histonih, ki so povezani tako z pro-vnetnimi geni kakor tudi pri histonih, ki so v povezani z anti-mikrobnimi geni, kar povzroči povčano izražanje le-teh. Ob ponovni LPS stimulaciji pa ne pride več do kemijskih modifikacij histonov, ki vodijo v aktivacijo pro-vnetnih genov. Indukcija sinteze Il-10 je odvisna tudi epigenetskih modifikacij, znano pa je, da so zraven potrebni še drugi (do sedaj še ne identificirani) faktorji. Poročali so tudi, da cistatini stimulirajo sintezo TNF? in IL-10 v mišjih peritonealnih makrofagh in mehanizem tega delovanja do sedaj še ni pojasnjen. Študije izražanja genov v monocitih s spomočjo mikromrež so pokazale, da stimulacija celic z LPS povzroči povečano izražanje genov za cistatin F, in stefin B (cistatin B), medtem ko je izražanje genov za cistatin C znižano (NCBI GEO). Naši do sedaj še neobjavljeni rezultati so pokazali, da se v jedru stefin B nahaja v kompleksu z histoni H2A in H2.B in H3. Ob indukciji endotoksinske tolerance je bil cistatin F tudi lokaliziran v jedru. Predlagamo študijo interakcij jedernih cistatiov z histoni in preverili bomo hipotezo, da sodelujejo pri regulaciji sinteze IL-10. Pojasnitev vloge inhibitorjev cisteinskih proteinaz pri tem procesu ni pomembna samo za boljše razumevanje mehanizmov endotoksinske tolerance, marveč tudi pri načrtovanju in razvoju novih zdravil.
Pomen za razvoj znanosti
Pretirano povečanje vnetnih mediatorjev tekom infekcije igra ključno vlogo pri patogenezi sepse, medtem ko proti -vnetni citokini lahko pomagajo pri utišanju vnetja. Interlevkin 10 (IL-10), citokin, ki ima proti-vnetne lastnosti, igre pomembno vlogo pri omejevanju imunskega odziva na patogene, kot poslediČNO prepreči poškodbo gostitelja. Pomen naših rezultatov je v razumevanju osnovnih procesov regulacije izražanja genov v makrofagih. Konkretno smo pokazali, da pomanjkanje stefina B vpliva na izražanje IL-10. Ključnega pomena pri tem pa je, da razumemo mehanizme po katerih ta proces poteka. Osnovni cilj našega projekta je bil pridobiti osnovno znaje, ki ga bomo lahko uporabili v kliničnih aplikacijah.
Pomen za razvoj Slovenije
Čeprav so v osnovi raziskave na tem projktu bazične, so rezultati raziskov lahko uporabni za imunoterapijo. Usposabljanje mladih raziskovalcev na področju raziskave je prispevalo k povečanju človeškega potenciala v naši državi in k boljši prepoznavnosti Slovenije v svetu. Mladi raziskovalci, ki so sodelovali pri tem projektu, so se seznanili s številnimi novimi metodami imunologije, biokemije, molekularne in celične biologije. Promocija slovenskega znanstvenega dela na področju imunologije in proteolize - raziskovalci, ki so sodelovali pri projektu, so bili vabljeni predavatelji na domačih ali mednarodnih konferencah ter imajo publikacije iz področja projekta v mednarodnih revijah z visokim faktorjem vpliva (FV :5).
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2008,
2009,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2008,
2009,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
