Projekti / Programi
VPLIV METABOLITOV ARZENOVEGA TRIOKSIDA NA ZDRAVLJENJE AKUTNE PROMIELOCITNE LEVKEMIJE IN MULTIPLEGA MIELOMA
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.04.00 |
Medicina |
Onkologija |
|
Raziskovalci (11)
Organizacije (3)
Pomen za razvoj znanosti
Mehanizmi delovanja As2O3 proti rakavim celicam so zelo slabo raziskani in z izjemo akutne promielocitne levkemije je v znanstveni literaturi le malo podatkov o prisotnosti in vrsti arzenovih spojin v organizmu ter v izločkih med zdravljenjem z As2O3. Tudi na področju arzenove speciacije so še številne neznanke, med katerimi je trenutno najbolj aktualno vprašanje prisotnosti/odsotnosti trivalentnih metiliranih arzenovih spojin kot intermediatov v metabolizmu arzena in prisotnost AsIII/AsV konverzije v patoloških stanjih. V prvem delu naše študije smo na vzorcih, shranjenih zelo kratek čas v tekočem dušiku, dokazali skoraj popolno odsotnost trivalentne metilarzenove in dimetilarzenove kisline in se tako postavili na stran tistih, ki skušajo dokazati, da so trivalentni arzenovi metaboliti artefakt neustreznih analiznih metod. Z eksperimenti na celičnih linijah smo postavili dvom v terapevtsko uporabnost vitamina C skupaj z arzenom zaradi povečane AsIII/AsV konverzije (prooksidativen učinek vitamina C). Opažena supresija zaščitnih metalotioneinov pri izpostavljenosti nizkim koncentracijam arzena pa predstavlja nov izziv proučevanju dinamike metalotioneinov. Tudi vpliv različnih genetskih in kromosomskih sprememb v malignem klonu na biotransformacijo arzena je še skoraj povsem neznano področje. Z vidika vključevanja v mednarodno delitev dela pa spada neformalna izmenjava znanj z Karl-Franzens Univerzo v Gradcu (Avstrija), s katero že desetletje sodelujemo pri identifikaciji metabolitov arzena. Pri tem projektu so njihovi eksperti vključeni kot referenčni laboratorij.
Vpliv različnih genetskih in kromosomskih sprememb v malignem klonu na biotransformacijo arzena je še skoraj povsem neznano področje. Poskusi na celičnih kulturah - tako s kemijskega vidika (biotransformacija arzena) kot z vidika odziva organizma (kinetika biotransformacije, apoptoza, indukcija metalotioneinov in/ali selenoprotein P) in z vidika vpliva kromosomskih sprememb na ta odziv, omogočajo vpogled v izjemno kompleksno področje, ki še ni raziskano.
Pomen za razvoj Slovenije
Naša raziskava je medsebojni projekt Kliničnega centra in Instituta Jožef Stefan, ki povezuje medicinsko obravnavo pacientov, biokemične raziskave na celicah (komercialne celične linije, kostne celice pacientov) ter ekstenzivno študijo na področju analizne kemije. Upamo, da se bo arzen s pomočjo ustreznega doziranja, ki ga intenzivno proučujemo preko izločanja arzenovih metabolitov, pokazal kot učinkovito zdravilo tudi za zdravljenje nekaterih drugih oblik raka. Prav tako upamo, da bodo pridobljeni rezultati oziroma zaključki kot so
- (i)vprašljivost iv dodajanja vitamina C in
- (ii) nevarnost izgubljanja selena pri arzenski terapiji
upoštevani pri določitvi ustreznih protokolov zdravljenja za kritične paciente. Ker gre za zdravilo, ki ga lahko poceni in enostavno pripravi Lekarna Kliničnega centra v Ljubljani sama, je v primerjavi z izredno dragimi ostalimi citostatiki, projekt pomemben tudi z ekonomskega vidika našega zdravstvenega sistema.
Napovedni pomen nekaterih novejših kromosomskih sprememb pri diseminiranem plazmacitomu je v literaturi potrjen. V naši raziskavi smo ugotovili, da so te spremembe pogoste tudi pri slovenskih bolnikih. Analize kromosomskih sprememb smo opravili pri večini (> 50%) slovenskih bolnikov z novoodkritim plazmocitomom. Novo določane kromosomske spremembe smo našli pri 69% bolnikov, od tega delecijo 1p pri 10% bolnikov, amplifikacijo 1q pri 40% bolnikov, delecijo 6q pri 10% bolnikov in amplifikacijo 15q pri 47% bolnikov. Ugotovili smo tudi sopojavnost amplifikacije 1q z nekaterimi kromosomskimi spremembami, ki jih že dlje časa določamo rutinsko. Na osnovi dosedanjih rezultatov je hematološki konzilij že potrdil njihovo rutinsko določanje z naborom DNA-sond s katerimi opravljamo izhodiščno citogenetsko diagnostiko pri bolnikih s plazmocitomom in jo uvajamo v redno delo.
Razvili in prilagodili smo metodo za določitev obsega apoptoze plazmocitomskih celic, ki nam bo omogočila integrirano obdelavo podatkov o citogenetskih spremembah ter obsegu apoptoze, sprožene z ATO. Ker gre za tehnično zelo zahtevne postopke, kjer je pogosto količina vzorca omejitveni dejavnik, bomo začeli analizirati celokupne podatke šele po zaključku projekta.
Na projektu delata dve mladi raziskovalki, tako da poleg raziskovalnega dela tudi izobraževalni vidik igra pomembno vlogo. Ker je projektna skupina sestavljena iz raziskovalcev z različnih področij (medicina, farmacija, analizna kemija) in je torej izrazito interdisciplinarna, prihaja tudi do prenosa znanj med področji.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2008,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2008,
2009,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
