Projekti / Programi
Membranski proteini - od statističnih modelov do strukture in mehanizma transporta
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.04.02 |
Naravoslovje |
Kemija |
Strukturna kemija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.04 |
Naravoslovne vede |
Kemija |
Raziskovalci (7)
Organizacije (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Razisk. organizacija |
Kraj |
Matična številka |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
0104 |
Kemijski inštitut |
Ljubljana |
5051592000 |
20.997 |
Pomen za razvoj znanosti
Transport skozi celično membrano je pomemben v kemijskih in bioloških študijah proteinov, celični biologiji, biotehnologiji, biomedicinskih raziskavah in kemijski biologiji. Informacija o 3D strukturi transportnih proteinov je ključna pri študiju transporta skozi membrano. Vendar manj kot 1% struktur od približno 30000 proteinskih struktur v Protein Data Bank (PDB), pripada membranskim proteinom. Zaradi eksperimentalnih težav je zelo malo struktur membranskih proteinov eksperimentalno določenih, zato je vsaka informacija, pridobljena s pomočjo metod in-silico, pomembna in cenjena.
Namen in cilji projekta kot so: povečanje podatkovnega niza strukturno različnih spojin s transportno aktivnost za bilitranslokazo (BTL); podatkovno-nadzorovan model za ocenjevanje transportne aktivnosti BTL; model za grupiranje, klasifikacijo in napovedovanja proteinskih domen, ki se nahajajo v membranah; NMR meritve za 3D strukture transmembranskih domen proteinov ter Bio-molekulska simulacija BTL (QM/MM, MD) bodo pomagale pri pojasnjevanju vezavnih mest transmembranskih proteinov (BTL) in identifikaciji delov ligandov, ki so vpleteni v transportni mehanizem. Strukturna analiza BTL je do sedaj pokazala, da so štirje segmenti, dolgi okoli 20 aminokislin, vpeti v celično membrano, dve zanki sta zunaj, začetek in konec proteina (N-terminal in C-terminal) pa sta znotraj celice. Glede mehanizma transporta smo potrdili močno vlogo tvorbe vodikovih vezi in konformacijske spremembe transmembranskih segmentov, ki vsebujejo prolin.
Ugotovili smo, da bilitranslokaza prenaša skozi celično membrano nekatere antioksidante kot so flavonoli, predvsem antociane, ter nikotinsko kislino. Prenaša tudi nekatere nukleotide in nukleozide, kar je posebno pomembno zaradi funkcije čiščenja krvi razpadnih produktov v jetrnih celicah. Podrobnejše poznavanje mehanizma transporta nam bo omogočilo identificirati selektivne inhibitorje, ki bi na primer pospeševali prenos flavonolov, vendar zavirali prenos nikotinske kisline. Ocenjujemo, da je po vsej verjetnosti bilitranslokaza eden izmed transporterjev polarnih molekul skozi celično membrano, vključno z nekaterimi zdravilnimi učinkovinami.
Mehanizem prehoda razlagamo s konformacijskimi spremembami predvsem dveh transmembranskih segmentov bilitranslokaze, TM2 in TM3, ki oba vsebujeta prolin, ki zlomi alfa vijačnico in glede na cis ali trans obliko odpre ali zapre poro, ki omogoča polarnim molekulam prehod preko membrane. Poznavanje mehanizma transporta bilitranslokaze je ključno za razvoj novih zdravil, saj lahko ta protein štejemo kot pomembno tarčo za zdravilne učinkovine. Po objavi prvih strukturnih podatkov o bilitranslokazi (PLoS ONE, 2012; 7(6): e38967. http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0038967 smo dobili povabilo uredniškega odbora serije Global Medical Discovery, ki išče članke, ki bi lahko bili pomembni pri odkrivanju novih zdravil. Na njihovo povabilo smo pripravili kratek povzetek in informacijo o objavljenem članku, v katerem poročamo o rezultatih raziskav strukturnih domen bilitranslokaze http://globalmedicaldiscovery.com/key-scientific-articles/structural-analysis-of-a-peptide-fragment-of-transmembrane-transporter-protein-bilitranslocase/.
Pomen za razvoj Slovenije
Projekt "Membranski proteini - od statističnih modelov proti strukturi in transportnem mehanizmu" predstavlja raziskave v smernicah Evropskih raziskovalnih prioritet kot tudi prioritet Ministrstva za visoko šolstvo, znanost in tehnologijo Republike Slovenije - za raziskave genomike in biotehnologije, vezane na zdravje, varne in kvalitetne hrane, ter trajnostnega razvoja. Poznavanje membranskih proteinov je pomembno v medicinski kemji za razvoj zdravil, kot tudi za optimizacijo generičnih zdravil v farmacevtski industriji.
Danes se močno izkorišča naravne produkte s pozitivnim učinkom za zdravje, kot so npr. antioksidanti, kar nudi možnost novim podjetjem (SME). Rezultati tega projekta lahko pomagajo najti kemijsko modifikacijo posameznega antioksidanta, ki bi bolje penetriral skozi celično membrano s pomočjo bilitranslokaznega transportnega mehanizma.
Med rezultate tega projekta sodi tudi razvoj QSA(P)R modelov. Te rezultate lahko dodatno izkoristi skupnost informacijske tehnologije (IT), ki jih zanima (Q)SAR. Znansteviki informacijske tehnologije so že razvili nova orodja za drugačne aplikacije, ki so prilagodljivi za določene probleme. Za IT skupnost bo velik doprinos razvoj orodij za modeliranje, za identifikacijo novih tarč ter promoviranje novih rešitev za nekatere tematike v QSA(P)R.
Projekt je izvajala interdisciplinarna skupina, kar ustvarja kreativno in pozitivno delovno okolje in pozitivno vpliva na izboljšane možnosti za kariero mlajših članov raziskovalne skupine. Integriran pristop k reševanju problemov na interdisciplinarnem področju je velikega pomena za današnjo znanstveno in ekonomsko družbo. Ta projekt je intenziviral usposabljanje in utrjuje interdisciplinarne povezave, kar lahko zelo poveča vpliv, omogoča konkurenčne raziskave, ter usposablja znanstvenike, sposobne reševati pereče probleme na tem področju. Kot kazalec relevantnosti predstavljenih raziskav je tudi pred kratkim sprejeti "Inter-reg" projekt (Financiranje predvideno v 2011) TRANS2CARE, v okviru katerega bomo skupaj z mnogimi slovenskimi in italijanskimi partnerji nadaljevali raziskave transmembranskih proteinov v različnih smereh - od teoretičnih strukturnih raziskav do medicinskih aplikacij.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2009,
2010,
2011,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2009,
2010,
2011,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
