Projekti / Programi
Molekulski mehanizem sprožitve proteazne aktivnosti bakterijskega represorja LexA
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 4.06.04 |
Biotehnika |
Biotehnologija |
Mikrobna biotehnologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 2.11 |
Tehniške in tehnološke vede |
Druge tehniške in tehnološke vede |
Raziskovalci (14)
Organizacije (1)
Pomen za razvoj znanosti
Odziv SOS je v bakterijah induciran kot odziv na stres, ki ga izzovejo poškodbe DNA oz. zastoj v podvojevanju genoma. Kljub temu, da je bil odziv SOS odkrit že leta 1974 ostaja mnogo nejasnosti v zvezi z molekularnimi mehanizmi njegove indukcije. Novejše raziskave razkrivajo, da odziv SOS ne nadzira samo popravljanje poškodovane DNA bakterij temveč tudi razvoj in širjenje odpornosti bakterij proti antibiotikom. Med najbolj problematičnimi so Enterobakterije, sevi vrste Staphylococcus aureus in C. difficile. Slednja, v medijih poimenovana "superbakterija", danes po umrljivosti že presega zloglasne seve za metilicin odporne S. aureus (MRSA). Poglavitna regulatorja odziva SOS sta aktivator, protein RecA in represor, protein LexA. Razkrili smo strukturo na DNA vezanega proteina LexA in strukturo LexA, ki omogoča samocepitev ter indukcijo sistema SOS. Nadgradili smo model indukcije sistema SOS. V sodelovanju z dr. Majo Rupnik, smo prvi pričeli z raziskavami SOS odziva bakterije C. difficile. Slednja sodi med najpogostejše povzročitelje bolnišničnih črevesnih okužb. Ker smo dokazali, da protein RecA* bakterije E. coli, sproži samo-cepitev proteinov LexA ali DinR (homolog LexA bakterije C. difficile), naši izsledki nakazujejo širšo ohranjenost odziva SOS med bakterijami. Prvi smo z in silico analizo ugotovili 15 potencialnih operatorskih mest DinR v genomu C. difficile, jih z SPR vezavo DinR potrdili in izdelali DNA vezavni motiv DinR za bakterijo C. difficile.
Pomen za razvoj Slovenije
Uspešno zdravljenje bakterijskih okužb in omejevanje širjenja odpornosti proti antibiotikom zahteva uporabo učinkovitih protimikrobnih učinkovin. Zaradi prevalence determinant odpornosti proti antibiotikom je, tudi v Sloveniji, pogosto potrebno zaporedno zdravljenje z več antibiotiki ali s kombinacijami več antibiotikov. Bolj pogosto poteka zdravljenje v bolnišnicah kar izrazito poveča stroške zdravljenja, vpliva na kvaliteto življenja in še dodatno ogroža druge bolnike, saj so zdravstvene ustanove že sedaj prava legla determinant odpornosti proti antibiotikom. Povečuje se in se bo še povečevala umrljivost zaradi infektivnih bolezni. Izrazito tudi narašča umrljivost zaradi okužb z bakterijo Clostridium difficile, ki povzroča psevdomembranozni kolitis. Nujno potrebni so novi pristopi in nove tarče protimikrobnih spojin. Sistemi, ki izzovejo mutagenezo kot je sistem SOS, so nove tarče. Odkritje in uporaba spojin, ki inhibirajo mehanizme razvoja odpornosti, kot je odziv SOS, bo omogočilo bolj učinkovito zdravljenje s tradicionalnimi antibiotiki. Novi pristopi npr. kristalizacija in modeliranje tarčnega proteina skrajšajo pot iskanja primerne tarče in njegovega inhibitorja. Izsledki raziskave razjasnjujejo molekularne mehanizme samo-cepitve proteina LexA in sprožitve odziva SOS. Na podlagi naših izsledkov se že, v sodelovanju s Fakulteto za Farmacijo, pripravljajo in testirajo učinkovine, ki zavirajo odziv SOS. Hkrati, ker so bili naši izsledki objavljeni v vrhunski reviji področja (Nucleic Acids Research, IF=8,026), postavljajo slovensko znanost ob bok svetovni.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2009,
2010,
2011,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2009,
2010,
2011,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
