Projekti / Programi
Uravnavanje izražanja genov in celično signaliziranje pri epidermolysis bullosa simplex: dedna bolezen krhkosti kože s številnimi obrazi
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.07.00 |
Medicina |
Metabolne in hormonske motnje |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B630 |
Biomedicinske vede |
Dermatologija, venerologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.01 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Temeljna medicina |
keratini, signaliziranje, BCC, EBS, celična smrt, tumorogeneza
Raziskovalci (6)
Organizacije (2)
Povzetek
Pod skupnim imenom epidermolysis bullosa (EB) poznamo izredno težke in pogostoma s smrtnim izidom dedne bolezni krhkosti kože. Med njimi so bolniki z epidermolysis bullosa simplex Dowling-Meara obliko (EBS-DM) najbolj dovzetni za razvoj karcinoma bazalnih celic epidermisa (BCC). Poleg tega rakaste spremembe večinoma nastajajo na delih kože, ki so pogostoma izpostavljeni soncu. Nedavno sem pokazala, da je izredna krhkost kože pri EBS-DM pacientih rezultat izgube normalne funkcije keratinskega citoskeleta zaradi težke mutacije v keratinu 5 ali 14, ter posledično tudi znižanja izražanja genov, ki kodirajo številne medcelične in povezovalne proteine. Te spremembe so lahko tudi prednost: čeprav zelo krhki, EBS-DM keratinociti hitreje zapirajo rane kot zdrave, kontrolne celice. Obenem so težke mutacije v keratinskih genih resen fiziološki stres za EBS-DM keratinocite. Posledica tega je stalna aktivacija MAP kinaz (ERK, p38, JNK), glavnih poti celičnega stresnega odgovora. Iz zgoraj omenjenega je razvidno, da so mutacije v keratinih lahko ključnega pomena za usmerjanje EBS-DM keratinocitov v metabolni program, ki pod določenimi pogoji lahko pripelje do razvoja karcinoma kože. Predlagani projekt ima za cilj testirati in podati dokaze v korist te hipoteze. V tem projektu bomo preučevali nastale metabolne spremembe med primarnimi celičnimi linijami, ki so pridobljene iz kože EBS-DM bolnikov ter zdravih oseb. Kot pristop bomo uporabili analizo na mikromrežah in primerjali celice pred in po izpostavljanju škodljivim gama žarkom. Naš cilj je, da odgovorimo na naslednja vprašanja: (1) Ali celično signaliziranje, ki nastane v odgovor na keratinske mutacije lahko vpliva na potek NF-kB signalne poti? (2) Ali je frekvenca celične smrti pri keratinskih mutantah spremenjena v odnosu na kontrolne keratinocite? (3) Ali lahko stalno aktiviran stresni odgovor pri EBS-DM mutantah prepreči pravilno delovanje G1/S, G2/M kontrolnih točk celičnega cikla in (4) DNK popravilnih mehanizmov, ter ali katera od omenjenih sprememb lahko resnično pripelje do tumorogeneze?
Pomen za razvoj znanosti
S popolno realizacijo ciljev in programa tega raziskovalnega projekta je bila dokazana naša začetna hipoteza o izrednem pomenu proteinov (v našem primeru gre za keratine), ki tvorijo intermediarne filamente citoskeleta, za normalno delovanje celičnega metabolizma. V tej študiji smo dokazali, da so posledice težkih mutacij v keratinih 5 ali 14 zelo resne in, da celo lahko vplivajo na izražanje proteinov, ki sodelujejo pri odgovoru celic na DNK poškodbe, v celičnem ciklu in pri regulaciji celične smrti. Posledično so takšne spremembe dejansko res lahko vzročnik povišane incidence bazalnega celičnega karcinoma kože pri pacientih z dedno boleznijo kože epidermolysis bullosa simplex. Gre za izvirne, nove rezultate od izrednega pomena ne samo za področje molekularne dermatologije, temveč tudi celične biologije, saj odkrivajo veliko novega o citoskeletu in vlogi keratinskih intermediarnih filamentov pri metabolizmu epitelijskih celic, ter nam obenem zastavlja novo vprašanje, ali so lahko keratini celo vrsta novih tumor supresorjev?
Pomen za razvoj Slovenije
S svojimi raziskovalnimi dosežki, njihovo odmevnostjo, aktivnim sodelovanjem na mednarodnih konferencah in pri njihovi organizaciji, ter vpetostjo v delovanje mednarodnih teles, smo direktno prispevali k ugledu slovenske znanosti in države Slovenije. Naše delo je ponudilo niz novih tarčnih molekul za zdravljenje širokega spektra trenutno še vedno neozdravljivih genodermatoz, kot tudi izzvali znastveno javnost z možnostjo nove vloge keratinskih proteinov, ne samo kot kliničnih indikatorjev nastajanja, oziroma stopnje razvoja tumorjev, temveč tudi kot možnega samega vira nastanka nekaterih tumorskih sprememb.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2011,
2012,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2012,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
