Projekti / Programi
Razvoj algoritmov za določanje proteinskih vezavnih mest
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.07.00 |
Naravoslovje |
Računalniško intenzivne metode in aplikacije |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| P000 |
Naravoslovno-matematične vede |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.07 |
Naravoslovne vede |
Druge naravoslovne vede |
Proteinska vezavna mesta, iskanje vezavnih mest, strukturno prileganje, bioinformatika, razvoj zdravilnih učinkovin, teorija grafov
Raziskovalci (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Ime in priimek |
Razisk. področje |
Vloga |
Obdobje |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
25435 |
dr. Janez Konc |
Računalniško intenzivne metode in aplikacije |
Vodja |
2010 - 2012 |
236 |
Organizacije (1)
| št. |
Evidenčna št. |
Razisk. organizacija |
Kraj |
Matična številka |
Štev. publikacijŠtev. publikacij |
| 1. |
0104 |
Kemijski inštitut |
Ljubljana |
5051592000 |
21.023 |
Povzetek
Razvoj metod molekularnega modeliranja za študij proteinskih interakcij je v velikem razmahu, saj imajo le-te pomembno vlogo v bioloških sistemih. Napovedovanje vezavnih mest na proteinih je posebej pomembno za razvoj novih učinkovin oziroma za iskanje potencialnih novih proteinskih tarč. Vezavna mesta so funkcijsko pomembni deli površine proteinov, prek katerih le-ti vstopajo v interakcije z ostalimi molekulami. Zaradi specifičnosti vezave točno določenih molekul so vezavna mesta na proteinih pogosto ohranjena pri sorodnih proteinih. Kljub velikemu številu novih struktur proteinov v RCSB proteinski bazi, je znanih še vedno relativno malo struktur proteinskih kompleksov. Poznavanje vezavnih mest na proteinih je pomembno za naše razumevanje proteinskih interakcij in pripomore k učinkovitejšemu modeliranju neznanih struktur proteinskih kompleksov.
Cilj predlaganega raziskovalnega projekta je razvoj novih algoritmov za študij in napovedovanje vezavnih mest na proteinih, ki bodo temeljili na pristopu primerjave površinskih struktur proteinov. Razviti algoritmi bodo iskali podobnosti v fizikalno-kemijskih lastnostih površinskih struktur proteinov neodvisno od njihovega aminokislinskega zaporedja. Pri tem bomo proteine obravnavali kot proteinske grafe, to je, toge objekte v prostoru, sestavljene iz točk in povezav.
Tako razvite algoritme bomo uporabili za napovedovanje proteinskih vezavnih mest na znanih strukturah proteinov iz RCSB proteinske baze, še posebej pa na neznanih, farmacevtsko zanimivih proteinih, ki bi lahko postali tarče za prihodnji rod zdravilnih učinkovin, to je inhibitorjev proteinskih interakcij. Tako napovedana vezavna mesta bomo uporabili tudi pri modeliranju strukture multimernih proteinskih kompleksov z metodo proteinskega sidranja.
Razvite pristope napovedovanja vezavnih mest na proteinih bomo javnosti ponudili v okviru našega spletnega strežnika ProBiS (Protein Binding Sites, ang. Proteinska Vezavna Mesta), dostopnega na naslovu http://probis.cmm.ki.si, kar bo povečalo uporabnost in znanstveno odmevnost naših metod.
Pomen za razvoj znanosti
Razvoj na področju algoritmov za napovedovanje vezavnih mest na proteinih omogoča vpogled
v način njihovega delovanja in je osnova za razumevanje načina vezave tako malih ligandov, na primer zdravilnih učinkovin, kot tudi bioloških makromolekul, to je proteinov in nukleinskih kislin. Novo izpeljane metode za napovedovanje proteinskih vezavnih mest omogočajo odkrivanje biokemijske vloge proteinov z neznanimi funkcijami in so zaradi hitrega napredka strukturne genomike zelo aktualne. S pomočjo naših metod je mogoče napovedati ali pojasniti funkcije proteinov, ki niso podobni doslej znanim proteinom.
Razvili smo spletni strežnik ProBiS (http://probis.cmm.ki.si), ki omogoča napovedovanje strukturno ohranjenih vezavnih mest na proteinih brez predhodnega poznavanja lokacije le-teh na preiskovanem proteinu, kar do sedaj z obstoječimi metodami ni bilo mogoče. Strežnik je prosto dostopen na svetovnem spletu, v času od objave obeh člankov pa je tudi že visoko obiskan: mesečno ima ProBiS spletni strežnik okrog 500 obiskov z vsega sveta, na prvem mestu je ZDA (vir: Google Analytics). ProBiS se uporablja za določanje biokemijske funkcije proteinov, kakor tudi v farmaciji, kjer pričakujemo uporabo naših metod za natančno karakterizacijo vezavnih mest v procesu strukturno podprtega razvoja zdravilnih učinkovin. S pristopom strukturnega prileganja vezavnih mest je mogoče razviti bolj specifične zdravilne učinkovine, ki bodo na primer delovale le na bakterijske, ne pa tudi na človeške proteine. Glede na hitro naraščanje števila proteinskih struktur v RCSB Proteinski Bazi se bo vrednost naših metod v prihodnjih letih samo povečevala.
Na povabilo avtorjev RCSB Protein Data Bank spletne strani, so strežnik ProBiS uvrstili na listo orodij za analizo proteinskih struktur na tej spletni strani (http://www.rcsb.org/pdb/static.do?p=general_information/web_links/structure_classification.html), uvrščen pa je tudi na listo orodij na CCL (Computational Chemistry List) strani (http://www.ccl.net/chemistry/links/software/index.shtml). Na teh dveh svetovno priznanih spletnih straneh so na enem mestu zbrani najbolj uspešni programi, ki se uporabljajo za klasifikacijo še neopredeljenih proteinov, predvsem tistih, iz projektov strukturne genomike.
Pomen za razvoj Slovenije
Cilj našega projekta je bil razvoj novih algoritmov za napovedovanje vezavnih mest na proteinih. Razvili smo nov algoritem za lokalno strukturno prileganje proteinov in na njegovi osnovi zgradili prosto dostopni spletni strežnik ProBiS. ProBiS smo uporabili za obravnavo biološko zanimivih proteinov iz projektov strukturne genomike.
Razviti algoritmi so zanimivi za čisto znanost in farmacevtsko industrijo, ker so predstavljeni v preprosti obliki za uporabo. Rezultate raziskav smo že in še bomo objavili v najboljših mednarodnih znanstvenih revijah in jih predstavili na mednarodnih in domačih znanstvenih konferencah. Naše metode se lahko kosajo z najboljšimi in so na voljo mednarodni javnosti, s čimer skrbimo tako za razpoznavnost naše države v svetu kot tudi za ohranjanje in razvoj nacionalne identitete.
Sodelovali smo pri Lekovi nalogi z naslovom Modeliranje biofarmacevtskih molekul. V tem delu smo pri modeliranju novih biofarmacevtskih molekul uspešno uporabili naš spletni strežnik ProBiS kot računalniško orodje, ki lahko napoveduje aktivnost novih zdravilnih učinkovin. S tem smo prispevali k večji povezanosti in hitrejšim prenosom znanja med temeljnimi raziskavami, ki jih izvajamo v Laboratoriju za molekularno modeliranje na Kemijskem inštitutu, in slovensko farmacevtsko industrijo.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2010,
2011,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2010,
2011,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
