Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Transport in RNA vezava proteinov TDP-43 in FUS - implikacije za ALS/FTLD spekter nevrodegenerativnih bolezni

Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
3.03.00  Medicina  Nevrobiologija   

Koda Veda Področje
B640  Biomedicinske vede  Nevrologija, nevropsihologija, nevrofiziologija 

Koda Veda Področje
3.05  Medicinske in zdravstvene vede  Druge medicinske vede 
Ključne besede
nevrodegeneracija, frontotemporalna lobarna degradacija, amiotroficna lateralna skleroza, TDP-43, FUS, RNA
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Raziskovalci (26)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  28627  dr. Sofija Anđelić  Nevrobiologija  Raziskovalec  2011 - 2013  76 
2.  23598  dr. Tomaž Bratkovič  Farmacija  Raziskovalec  2011 - 2014  235 
3.  18548  dr. Helena Haque Chowdhury  Nevrobiologija  Raziskovalec  2011 - 2014  155 
4.  27585  dr. Jernej Jorgačevski  Medicina  Raziskovalec  2011 - 2014  180 
5.  04648  dr. Janko Kos  Biotehnika  Raziskovalec  2011  1.158 
6.  30697  dr. Anja Kovanda  Nevrobiologija  Raziskovalec  2012 - 2014  75 
7.  29604  dr. Bojana Kranjc Mirković  Farmacija  Raziskovalec  2011  67 
8.  15666  dr. Marko Kreft  Nevrobiologija  Raziskovalec  2011 - 2013  684 
9.  25096  dr. Mojca Lunder  Farmacija  Raziskovalec  2011  254 
10.  23346  dr. Tina Pangršič Vilfan  Nevrobiologija  Raziskovalec  2011 - 2013  49 
11.  29470  dr. Katarina Pegan  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2011 - 2013  44 
12.  26507  dr. Jure Pohleven  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2011 - 2013  75 
13.  21390  dr. Maja Potokar  Medicina  Raziskovalec  2011 - 2014  161 
14.  32900  dr. Nataša Radić  Medicina  Raziskovalec  2012  36 
15.  24291  dr. Katja Rebolj  Nevrobiologija  Raziskovalec  2013  57 
16.  22459  dr. Tadeja Režen  Nevrobiologija  Raziskovalec  2011 - 2012  235 
17.  32000  dr. Boštjan Rituper  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2014  65 
18.  15813  dr. Boris Rogelj  Nevrobiologija  Vodja  2011 - 2014  412 
19.  07849  dr. Borut Štrukelj  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2011 - 2013  1.125 
20.  31572  dr. Saša Trkov Bobnar  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2011 - 2014  56 
21.  20214  dr. Nina Vardjan  Nevrobiologija  Raziskovalec  2011 - 2014  267 
22.  35506  dr. Sabina Vatovec  Biologija  Raziskovalec  2013 - 2014  28 
23.  32525  dr. Jelena Velebit Marković  Nevrobiologija  Raziskovalec  2011 - 2013  40 
24.  32038  dr. Miha Vodnik  Farmacija  Raziskovalec  2013  24 
25.  17285  Darja Žunič Kotar    Tehnični sodelavec  2011 - 2014 
26.  15640  dr. Vera Župunski  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2011 - 2014  185 
Organizacije (5)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  0103  Univerza v Ljubljani, Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo  Ljubljana  1626990  23.064 
2.  0106  Institut "Jožef Stefan"  Ljubljana  5051606000  90.636 
3.  0381  Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta  Ljubljana  1627066  48.190 
4.  0787  Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo  Ljubljana  1626973  17.156 
5.  1683  CELICA, biomedicinski center, d.o.o.  Ljubljana  1506854  1.782 
Povzetek
Frontotemporalna lobalna degeneracija (FTLD) in amiotrofična lateralna skleroza (ALS) sta dve končni obliki fenotipskega spektra neustavljivo napredujoče in smrtne bolezni. Uspešnih metod zdravljenja ni in do pred kratkim se je zelo malo vedelo o vzrokih nastanka bolezni. Nedavna odkritja na področju genetike in patologije bolezni so pokazala pomembnost TDP-43 (TAR DNA binding protein) in FUS (fused in sarcoma) proteinov pri patogenezi ALS in FTLD. TDP-43 pozitivne citoplazemske inkluzije so dokazali tudi pri 30% Alzheimerjevih bolnikov, 20% primerov demence z Lewyjevimi telesci in pri še nekaterih drugih nevrodegenerativnih boleznih. TDP-43 in FUS imata nekaj izrazitih podobnosti: a) mutacije, ki so povezane z nastankom ALS se nahajajo v C-terminalnem delu proteina; b) oba sta poglavitno nuklearna proteina, vendar se pri bolezni akumulirata v citoplazmi in tvorita velike inkluzije; c) oba imata domene za vezavo DNA in RNA ter sta vključena v procesiranje in regulacijo RNA. Napačno procesiranje in kopičenje obeh proteinov lahko vodi do izgube njune funkcije (npr. zmanjšano procesiranje RNA v jedru) in tako direktno pripomorejo k nastanku nevrodegeneracije. Oba proteina tvorita agregate v prizadetih nevronih in mogoče ti agregati pridobijo toksično funkcijo. Funkcionalne podobnosti TDP-43 in FUS kažejo na ključno patogeno kaskado, ki zelo verjetno vključuje tudi procesiranje in transport RNA. Malo funkcionalnih raziskav o obeh proteinih je bilo narejenih, preden so nedavno odkrili njuno vpletenosti v ALS in FTLD. Delno je bila raziskana funkcija proteina FUS, ki je vpleten v določene oblike sarkoma. Zaradi tega je potrebno razširiti funkcionalne raziskave obeh proteinov in posledično pridobiti večji vpogled v mehanizme napredovanja obeh omenjenih bolezni. Eden od glavnih ciljev predlaganega projekta je združiti in povezati podatke, ki smo jih dobili oz jih bomo dobili s proteomično, transkriptomično in RNA-tarčno analizo TDP-43 in FUS, da bomo oblikovali globalno sliko vpliva pridobivanja ali izgube funkcije teh dveh proteinov. Na induciranih pluripotentnih zarodnih celicah pacijentov, ki imajo mutacije TDP-43 ali FUS mutacije, transgenih mišjih modelih in post-mortem tkivih (možgani in hrbtenjača) pacijentov bomo preverili bolezensko relevanco pomembnih izbranih proteinov in če bolezenski procesi potekajo z pridobivanjem ali izgubo funkcije TDP-43 in FUS. Naprej bomo karkaterizirali mehanizme intra- in intercelularnega transporta TDP-43 in FUS ter razvili ligande, ki bodo vplivali na protein-protein in protein-RNA interakcije. Nameravamo tudi preiskati glodalske modele različnih nevroloških motenj za patološko ekspresijo TDP-43 ali FUS, ki lahko pomagajo s triangulacijo sistemskih procesov in sprememb, ki so povezane z nastopom ali napredovanjem bolezni.
Pomen za razvoj znanosti
ALS in FTLD sta zelo težki in zaenkrat neozdravljivi nevrološki bolezni. Nedavne ugotovitve, objavljene v številnih vplivnih znanstvenih publikacijah, nakazujejo pomen procesov, povezanih z RNA, pri razumevanju kompleksnih bolezni in razvoju novih terapij. Glavni cilj tega projekta je bil ugotoviti funkcionalne spremembe proteinov TDP-43 in FUS, ki so povezane z bolezenskimi stanji. Oba proteina vežeta RNA, zato smo se usmerili predvsem v raziskovanje patoloških sprememb v RNA metabolizmu. Znanstvena uspešnost projekti je prikazana z objavo osmih izvirnih znanstvenih ter dveh preglednih člankov, ki skupaj imajo 331 citatov (vir WoS) do zdaj.
Pomen za razvoj Slovenije
Predlagani projekt je omogočil vrhunsko raziskovanje, ki je zelo pozitivno vplivalo na področje molekularnih raziskav procesov nevrodegeneracije v Sloveniji. Poleg tega se je s tem projektom tudi nadaljevalo zelo uspešno sodelovanje med prijavitelji projekta iz Slovenije z Centrom za nevrodegenerativne raziskave na King’s College-u v Londonu (KCL) ter z MRC laboratorijem za molekularno biologijo iz Cambridge-a v Združenem kraljestvu. Predlagani projekt je tudi omogočil slovenskim znanstvenikom večje vključevanje v evropske in svetovne iniciative za ALS, predvsem v novoustanovljeno organizacijo ENCALS (European Network for the Cure of ALS). K projektu so prispevali mladi podoktorski raziskovalci in ena mlada raziskovalka, ki je v okvirju štipendije Ad Futura tudi gostovala na KCL. Kot strokovnjak na področju molekularnih osnov ALS, je leta 2012 imel vodja projekta častno predavanje ALS pacientom in skrbnikom ob mednarodnem dnevu ALS ter deseti obletnici ALS skupine v okvirju slovenskega društva za mišično distrofijo.
Najpomembnejši znanstveni rezultati Letno poročilo 2011, 2012, 2013, zaključno poročilo, celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati Letno poročilo 2011, 2012, 2013, zaključno poročilo, celotno poročilo na dLib.si
Zgodovina ogledov
Priljubljeno