Projekti / Programi
Vloga monomernih GTPaz pri uravnavanju mobilnosti endosomov/lizosomov v astrocitih
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.03.00 |
Medicina |
Nevrobiologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B470 |
Biomedicinske vede |
Fiziologija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.05 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Druge medicinske vede |
glija, astrocit, endocitoza, endosomi, lizosomi, Rab, GDI, tick-borne encephalitis virus
Raziskovalci (17)
Organizacije (3)
Povzetek
Za astrocite, najštevilčnejše celice glije v možganih, so najprej menili, da so samo nekakšno “lepilo”, danes pa vemo, da so prek prevzema in sproščanja večjega števila molekul vpletene v številne pomembne procese, kot so integriranje in regulacija signaliziranja med nevroni. Namen predlagane raziskave je v astrocitih študirati proces endocitoze, s katerim v celice z mešički (endosomi/lizosomi) vstopajo molekule iz zunajceličnega prostora in plazmaleme. Mehanizmi, s katerimi se molekule v lumnu mešičkov razporedijo na različne destinacije v celici, so slabo raziskani. Naše specifično vprašanje bo, ali je mobilost endosomov/lizosomov regulirana z majhnimi GTPazami Rab, ki so skupaj s svojimi regulatorskimi in efektorskimi beljakovinami (GDI) vpleteni v regulacijo endocitoze in recyclinga. Razumevanje tega transporta je pomembno za razumevanje kognitivnih procesov, saj so pri bolnikih z duševno zaostalostjo identificirali mutacije genov, ki vplivajo na delovanje beljakovin Rab. Poleg tega je lahko endocitoza tudi ena izmed poti virusne infekcije celic in študirali bomo, ali virusi uporabljajo endocitozo za vstop v astrocite. Pri raziskovanju naših vprašanj bomo uporabili nove pristope, ki združujejo metode molekulske biologije, celične fiziologije in kvantitativne mikroskopije. Napovedujemo, da bodo rezultati predlagane raziskave ne samo novi, ampak bodo pomembno prispevali k novemu vpogledu razumevanja vloge astrocitov v fizioloških in patoloških razmerah, kot sta duševna zaostalost in virusna infekcija.
Pomen za razvoj znanosti
Naša raziskava je bila osredotočena na preučevanje astrocitov, najpogostejših celic glije v možganih sesalcev in zelo pomembnih za delovanje nevronov. Vlogo astrocitov smo preučevali s stališča regulacije endocitoze in vračanja z membrano obdanih mešičkov na plazmalemo. Vedno več raziskav ugotavlja vpletenost okvare transporta mešičkov pri številnih boleznih, predvsem nevrodegenerativnih boleznih osrednjega živčnega sistema in tudi kognitivnih motnjah. Večina raziskav do sedaj je bila osredotočena na nevrone. Astrociti pomembno oskrbujejo nevrone, vplivajo pa tudi na njihovo diferenciacijo in sinaptični prenos. S tega stališča je pomembno preučiti, v kakšnih razmerah je transport mešičkov v njih spremenjen in kako se to odraža na delovanju nevronov. Naša raziskava je pokazala, da je endolizosomski transport zmanjšan v prisotnosti okvarjenih endosomskih GTPaz Rab4 in Rab5 ter njihove regulacijske beljakovine GDI, mutacije katere so odkrili pri eni izmed oblik sindroma intelektualne nezmožnosti, ki je kar pogosta. Raziskava predstavlja pomemben korak pri ugotavljanju povezav med okvarami endolizosomskega transporta v astrocitih in nepravilnosti pri delovanju in preživetjem nevronov. Poleg tega lahko nevrotropni virusi, ki vstopajo v celice prek endosomskih predelkov, tudi vplivajo na njihove celične procese. Poleg nevronov, lahko okužijo tudi druge celice v osrednjem živčnem sistemu, tudi astrocite. Naša raziskava o dinamičnem spremljanju okužbe s TBE na živih astrociti je prva te vrste. Pokazali smo, da virusi vplivajo na dinamiko endolizosomanih mešičkov, in da ne vplivajo na preživetje podganjih astrocitov, kar je v skladu z novo paradigmo o rezervoarju TBE v možganih glodalcev.
Pomen za razvoj Slovenije
- Ugotovitve bazičnih znanstvenih razsikav na področju celične fiziologije predstavljajo pomembne temelje za pridobivanje bolj celostne slike o delovanju tkiv in organov v normalnih fizioloških razmerah in bolezenskih stanjih. Poleg tega so odlična platforma za izdelavo o izboljšanih načinih diagnostike in izdelavi bolj tarčnih zdravil. Novi patenti in zdravila so pomembne stopnje razvoja vsake države. - Objave rezultatov v znanstvenih revijah z visokim faktorjem vpliva in udeležba na mednarodnih srečanjih povečujejo prepoznavnost Univerze v Ljubljani in Slovenije. - Projekt vsebuje pomembno temo raziskovanja in raziskovalci projektne skupine so pridobili tudi na izobraževalnem področju. Prav tako so se v raziskovanju te problematike ustrezno izobraževali tudi mlajši raziskovalci, študenti. Raziskovalni projekt je poleg večje prepoznavnosti članov programske skupine v znanstvenih krogih, pripomogel tudi pri navezovanju stikov z mednarodno mrežo raziskovalcev, kar je pomembno za nadaljni razvoj, tako posameznikov kot skupine in države.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2011,
2012,
2013,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2011,
2012,
2013,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
