Nalaganje ...
Projekti / Programi vir: ARIS

Molekularni in drugi označevalci raka pljuč in mezotelioma

Raziskovalna dejavnost

Koda Veda Področje Podpodročje
3.04.00  Medicina  Onkologija   

Koda Veda Področje
B200  Biomedicinske vede  Citologija, onkologija, kancerologija 

Koda Veda Področje
3.02  Medicinske in zdravstvene vede  Klinična medicina 
Ključne besede
NEDROBNOCELIČNI RAK PLJUČ, MOLEKULARNI OZNAČEVALCI, NAPOVEDNI DEJAVNIKI, SISTEMSKO ZDRAVLJENJE
Vrednotenje (pravilnik)
vir: COBISS
Raziskovalci (16)
št. Evidenčna št. Ime in priimek Razisk. področje Vloga Obdobje Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  02275  dr. Ivan Bratko  Računalništvo in informatika  Raziskovalec  2011 - 2014  745 
2.  12179  dr. Tanja Čufer  Onkologija  Vodja  2011 - 2014  774 
3.  28365  dr. Matej Guid  Računalništvo in informatika  Raziskovalec  2011 - 2014  88 
4.  31896  Andraž Jakelj  Psihiatrija  Raziskovalec  2014  24 
5.  15781  Izidor Kern  Onkologija  Raziskovalec  2011 - 2014  588 
6.  10921  dr. Mitja Košnik  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2011 - 2014  1.568 
7.  22680  dr. Mitja Lainščak  Srce in ožilje  Raziskovalec  2011 - 2014  713 
8.  06630  dr. Pika Meško Brguljan  Biokemija in molekularna biologija  Raziskovalec  2011 - 2014  347 
9.  29021  dr. Martin Možina  Računalništvo in informatika  Raziskovalec  2011 - 2014  77 
10.  25177  dr. Aleš Rozman  Onkologija  Raziskovalec  2011 - 2014  547 
11.  20389  dr. Aleksander Sadikov  Računalništvo in informatika  Raziskovalec  2011 - 2014  192 
12.  33392  Taja Tijana Šumer  Onkologija  Raziskovalec  2011 - 2014  12 
13.  17896  Nadja Triller  Onkologija  Raziskovalec  2011 - 2013  292 
14.  11737  Miljana Vegnuti  Javno zdravstvo (varstvo pri delu)  Raziskovalec  2011 - 2013  130 
15.  29020  dr. Jure Žabkar  Računalništvo in informatika  Raziskovalec  2011 - 2014  129 
16.  07627  dr. Marija Žolnir-Dovč  Mikrobiologija in imunologija  Raziskovalec  2011 - 2014  303 
Organizacije (2)
št. Evidenčna št. Razisk. organizacija Kraj Matična številka Štev. publikacijŠtev. publikacij
1.  1539  Univerza v Ljubljani, Fakulteta za računalništvo in informatiko  Ljubljana  1627023  16.567 
2.  1613  Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik  Golnik  1190997  7.187 
Povzetek
Rak pljuč je najpogostejši vzrok smrti zaradi raka, preživetja bolnikov z rakom pljuč in mezoteliomom pa so še vedno slaba in znašajo 5-letna preživetja le okoli 12% za rak pljuč in 5% za mezoteliom. Sistemsko zdravljenje s kemoterapijo, katerega potrebuje večina bolnikov, je doseglo svoj plato. Boljša preživetja bolnikov z rakom pljuč in mezoteliomombo je mogoče doseči samo z boljšim poznavanjem biologije teh rakov in lastnosti gostitelja in temu prilagojenim individualiziranim zdravljenjem. Prvi uspeh individualiziranega, biološkim lastnostim tumorja prilagojenega, tarčnega zdravljenja raka pljuč, predstavlja zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč (NSCL) s tirozin kinaznimi inhibitorji (TKI) usmerjenimi proti epidermalnemu rastnemu dejavniku (EGFR). Na to zdravljenje zlasti dobro odgovorijo bolniki s prisotnimi aktivirajočimi EGFR mutacijami (EGFRmu+) v primarnem tumorju. Vendar pa vsi bolniki zvEGFRmu + tumorji ne odgovorijo na zdravljeni  in večina tistih, ki odgovorijo, tekom mesecev ali let razvije rezistenco na zdravljenje. Zato se raziskujejo dodatni biološki označevalci, na podlagi katerih bi bilo mogoče še bolje v naprej določiti občutljivost/rezistenco na zdravljenje s TKI, kot so dodtane EGFR mutacije, KRAS mutacije in drugi. Kemoterapija na bazi platine predstavlja danes standardno zdravljenje raka pljuč in  mezotelioma. Kaže, da bo mogoče v bodočnosti z boljšo razpoznavo določenih biooznačevalcev v primarnem tumorju, kot sta ERCC1 in TOPO2, vnaprej opredeliti kateri bolniki bodo odgovorili na zdravljenje z določenim citostatikom. Dodatno na učinkovitost kateregakoli sistemskega zdravljenja raka vplivajo tudi lastnosti gostitelja. Vedno bolj postaja jasno, da igrajo pri tem pomembno vlogo različni polimorfizmi v genih, ki kodirajo za presnovne encime iz družine CYP-ov. Vsi ti faktorji kot tudi povsem novi biomarkerji, kot je prisotnost zarodnih matičnih rakavih celic pri raku pljuč in mezoteliomu, še niso dovolj raziskani, da bi jih lahko uporabili v vsakodnevni klinični praksi za individualizacijo zdravljenja posameznega bolnika. Namen našega projekta je proučiti pomen posameznih EGFR mutacij, KRAS mutacij, cMET amplifikacije in EML4/ALK translokacije za odgovor na zdravljenje z TKI pri adenokarcinomu pljuč in pri mezoteliomu ter izdelati napovedni model za napoved občutljivosti/rezistence na zdravljenje z TKI. Proučili bomo tudi napovedno vrednost izraženosti ERCC1 in TOPO2 v primarnih tumorjih raka pljuč in mezotelioma za odgovor na posamezne citostatike, kot sta platinol in etopozid. Framakokinetiko peroralno in/ali intravenozno apliciranega etopozida bomo dodatno proučili z določitvijo koncentracij zdravila v plazmi ter z določitvijo polimorfizmov CYP3A encimov. Dodatno bomo določili prisotnost celic z ekspesijo genskih označevalcev za rakave matičen celice v krvi bolnikov z rakom pljuč. V raziskavo bo vključenih 330 bolnikov z rakom pljuč zdravljenih s standardnim sistemskim zdravljenjem na Univezitetni kliniki Golnik (UKG). Učinkovitost zdravljenja bomo določili po metodi RECIST in na podlagi preživetij. Paralelno bodo izdelani in udejanjeni standardi za biobanko tkivnih in krvnih vzorcev. Biološki označevalci na tkivu primarnega tumorja in v krvi bodo določeni v histološkem in molekularno biološkem laboratoriju UKG. Koncentracije zdravila v plazmi bodo določene z metodo tekočinske kromatografije. Napovedne modele za odgovor na določeno sistemsko terapijo, temelječe na prisotonosti večih biomarkerjev, bo s pomočjo standardnih statističnih orodij in s pomočjo metod umetne intelegence izdelala sodelujoča raziskovalna inštitucija. Pričakujemo, da bodo izsledki naše raziskave bistveno doprinesli k boljšemu razpoznavanju molekularne biologije raka pljuč in lastnosti gostitelja, ki lahko vplivajo na izhod sistemskega zdravljenja in tako v večji meri omogočili individualizacijo zdravljenja bolnikov s temi raki v vsakodnevni klinični praksi.
Pomen za razvoj znanosti
Rak predstavlja enega izmed najbolj perečih javno zdravstvenih vprašanj v današnjem razvitem svetu. Na podlagi staranja prebivalstva lahko pričakujemo povečanje incidence raka. Raziskovanje v molekularni onkologiji in učinkovit prenos novih spoznanj v tki. individualizirano zdravljenje raka je že izboljšalo učinkovitost zdravljenja raka in preživetja bolnikov z nekaterimi raki, kot je npr. rak dojke. Rak pljuč še vedno predstavlja enega najpogostejših rakov in je najpogostejši vzrok smrti zaradi raka po svetu in pri nas. Zato so prav na področju raka pljuč nujne raziskave na področju molekularne biologije tega raka in molekularnim označevalcem prilagojenega tarčnega zdravljenja raka pljuč, ki bodo izboljšale izhode zdravljenja v bodoče. Pomen našega projekta je v dejstvu, da smo proučili pogostnost posameznih molekularnih označevalcev raka pljuč kot so EGFR mutacije, KRAS mutacije, cMET amplifikacije in ALK prerazporeditve pri velikem številu bolnikov ter proučili njihov vpliv na potek bolezni in odgovor na določeno zdravljenje. Izreden pomen projekta pa je v uporabi večih metod določanja posameznega molekularnega označevalca ter proučitvi občutljivosti in zanesljivosti določitve posameznega označevalca z vsako posamezno metodo. Dodaten pomen projekta je v proučitvi izraženosti označevalcev in njihove napovedne vrednosti v različnih bioloških tkivih (primarni tumor, zasevki, kri). Glede na dostopne literaturne podatke, smo nekatere molekularne označevalce, kot je ERCC1 pri drobnoceličnem raku pljuč, proučili in izsledke tudi objavili med prvimi v svetu. Enako velja za napovedni pomen ABCB1 polimorfizmov in CYP3A polimorfizmov za odgovor na kemoterapijo, ki pred nami na kavkazijski populaciji še ni bil proučen. Prvi smo proučili tudi farmakokinetiko etopozida v odvisnosti od CYP3A polimorfizmov. Velikega pomena je tudi naše delo na področju matičnih tumorskih celic in vloge eptelijsko-mezenhimske tranzicije pri zasevanju matičnih tumorskih celic. Pomen projekta pa je tudi v zastavljenem sodelovanju z evropskimi partnerji, kot je EORTC, zlasti na področju redkega raka kot je mezoteliom. Glede na raznolikost molekularnih označevalcev pa tudi tki. pogosti raki, kot je rak pljuč, postajajo redki raki. In za pridobivanje novih spoznanj na področju teh rakov, predvsem pa za učinkovit prenos spoznanj v vsakodnevno individualizirano zdravljenje bolnikov bo v naslednjih letih zelo pomembno povezovanje in sodelovanja raziskovalnih skupin širom po svetu.
Pomen za razvoj Slovenije
Rak predstavlja enega izmed najbolj perečih javno zdravstvenih vprašanj v današnjem razvitem svetu. Po podatkih IARC vsako leto zboli za rakom 12,6 milijonov svetovne populacije, napovedi za naslednja desetletja pa kažejo na podvojitev tega števila. Raziskovanje v molekularni onkologiji in učinkovit prenos novih spoznanj v vsakodnevno klinično prakso je izrednega pomena za boljšo kontrolo rakavih obolenj v svetovnem merilu. Zaključen raziskovalni program, ki raziskuje molekularne tumorske označevalce z napovedno vrednostjo v smislu razvoja bolezni in odziva na zdravljenje, je bil zastavljen tako, da omogoča hiter prenos raziskovalnih rezultatov v rutinsko klinično prakso v Sloveniji. Pomembnost in aktualnost raziskovalnega problema je podprta z dejstvom, da je vsako leto v Sloveniji odkritih več kot 1000 novih primerov bolnikov s pljučnim rakom in da jih še vedno večina zaradi te bolezni tudi umre. Petletna preživetja bolnikov z rakom pljuč pri nas in v svetu so še vedno samo okoli 15%. Nova spoznanja na področju molekularne biologije raka in na podlagi teh spoznanj personificirano zdravljenje je že dalo prve vzpodbudne rezultate. Srednje preživetje bolnikov z EGFR mutiranim razsejanim rakom pljuč se je iz 10 mesecev začetku tega desetletja v razvitem delu sveta povečalo na okoli 30 mesecev. Zato je izrednega pomena za vsako družbo, da sama ugotovi izraženost molekularnih označevalcev v svoji populaciji in preko translacijskih raziskav, kot je naša, uvede na podlagi molekularnih označevalcev vodeno, personificirano zdravljenje raka pljuč. Kot je pokazala tudi naša raziskava takšne translacijske raziskave vodijo tudi v boljšo oskrbo bolnikov. V Sloveniji so se srednja preživetja bolnikov, ki so imeli v okviru naše raziskave ugotovljen EGFR mutiran rak pljuč in nato uvedeno tarčno zdravljenjem podaljšala na okoli 28 mesecev. To potrjuje nedvomen prispevek raziskave k boljšemu obvladovanje raka pljuč v Sloveniji. Večja ozdravljivosti ali vsaj zazdravljivosti tako pogoste bolezni kot je rak pljuč pa gotovo pomeni za družbo tudi pomemben prihranek.
Najpomembnejši znanstveni rezultati Letno poročilo 2011, 2012, 2013, zaključno poročilo, celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati Letno poročilo 2011, 2012, 2013, zaključno poročilo, celotno poročilo na dLib.si
Zgodovina ogledov
Priljubljeno