Projekti / Programi
SISTEMSKE IMUNSKE BOLEZNI PRI OTROCIH IN MLADOSTNIKIH II
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 3.01.00 |
Medicina |
Mikrobiologija in imunologija |
|
| Koda |
Veda |
Področje |
| B660 |
Biomedicinske vede |
Pediatrija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 3.02 |
Medicinske in zdravstvene vede |
Klinična medicina |
Pediatrični antifosfolipidni sindrom, pediatrični sistemski lupus eritematozus, cepljenje, farmakogenetika, prirojene imunske pomanjkljivosti
Raziskovalci (19)
Organizacije (3)
Povzetek
Sistemske imunske bolezni sodijo med najpogostejše kronične bolezni pri otrocih in predstavljajo pomemben vzrok kratko in dolgoročne oviranosti. Poleg zapletov, ki se lahko pojavijo pri odrasli populaciji, se pri pediatrični populaciji dodatno pojavljajo tudi specifični zapleti povezani z rastjo in razvojem, cepljenji v otroškem obdobju in vplivi na kvaliteto otrokovega življenja.
Predlagani raziskovalni projekt predstavlja nadaljevanje in del permanentnega bazičnega in kliničnega raziskovalnega dela na področju pediatričnih sistemskih imunsko posredovanih bolezni na Pediatrični kliniki v Ljubljani. Raziskovalno delo je usmerjeno k izboljšanju diagnostičnih postopkov za zgodnjo prepoznavo sistemskih imunsko posredovanih bolezni pri otrocih in njihovo uspešno zdravljenje. Predlagani projekt bo vključeval raziskave pri sledečih kliničnih stanjih pri otrocih in mladostnikih:
1. Pediatrični antifosfolipidni sindrom in sistemski lupus eritematozus
Na osnovi objavljenih študij in lastnih kliničnih opažanj pri zdravljenju otrok s povečanimi vrednostmi aPL, menimo, da obstajajo pomembne razlike v patofiziologiji in kliničnih značilnostih APS v različnih starostnih obdobjih. Z raziskavami v pričujočem raziskovalnem projektu želimo natančneje razjasniti vlogo dejavnikov, ki se pojavljajo v otroškem obdobju ter ugotoviti klinični pomen in patogenetske mehanizme aPL pri pediatrični populaciji. Predvidevamo, da bo periodična analiza podatkov, zbranih v okviru mednarodnega registra otrok z APS, omogočila natančnejšo opredelitev primernega zdravljenja in dolgoročen izhod pri otrocih z APS ter pomembno prispevala k razvoju dogovornih meril za klasifikacijo pediatričnega APS. Dodatno bomo v predlagani raziskavi spremljali T celične signalizacijske poti citokinov, odločilnih za njihovo homeostazo in funkcijo, pri pediatričnih bolnikih s SLE in APS. Spremljanje znotrajceličnih signalnih poti in odkrite fosfo-signature bomo uporabili za razvoj novih, bolj uporabnih orodij v diagnostiki in spremljanju aktivnosti bolezni. Predvidevamo, da bi rezultati naših raziskav lahko nakazali nove tarče bolj specifične in manj toksične terapije SLE in APS npr. z inhibitorji kinaz.
2. Avtoimunski odziv po cepljenju
V predlagani raziskavi nameravamo preučevati dolgoročno varnost in učinkovitost cepljenja proti gripi pri zdravih osebah in pri skupini otrok z juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA) na imunosupresijskem zdravljenju. Pričakujemo, da bomo z omenjeno raziskavo dobili zanesljivejše podatke glede varnosti in učinkovitosti cepljenja proti gripi pri zdravih odraslih osebah in otrocih z JIA ter da bo raziskava prispevala z dokazi podprte podatke za znanstveno in javno debato o vlogi cepljenja proti gripi.
3. Mehanizmi delovanja zdravil pri pediatričnih sistemskih imunskih boleznih
V predlagani raziskavi bomo preučevali nastanek in lastnosti protiteles proti uporabljenim biološkim zdravilom za zdravljenje revmatskih bolezni pri otrocih kot npr. infliksimab, adalimumab in etanercept. Domnevamo, da nastanek protiteles proti biološkim zdravilom pomembno vpliva na farmakokinetične lastnosti in učinkovitost zdravila, zato bomo pri prejemnikih spremljali tudi serumske vrednosti uporabljenih bioloških zdravil in jih primerjali s splošno oceno izboljšanja bolezni. V drugem delu raziskave nameravamo določiti genetske označevalce za učinkovitost in toksičnost zdravljenja JIA ter izdelati klinični farmakogenetski model za napoved učinkovitosti zdravljenja pri bolnikih z JIA.
4. Vrojene motnje imunskega odziva – periodični vročinski sindromi
Ugotoviti želimo pogostnost ter klinične in genetske značilnosti bolnikov s periodičnimi vročinskimi sindromi, predvsem familiarno mediteransko vročico (FMF), v državah centralne in jugovzhodne Evrope. V tej regiji je zelo majhno število odkritih bolnikov z FMF in pogostnost nosilcev mutacij v zdravi populaciji ni znana. Predvidevamo, da bi na klinično izraženost bolezni lahko vplivali tudi dejavniki iz okolja.
Pomen za razvoj znanosti
Raziskovalni projekt je bil usmerjen v obravnavo sistemskih imunskih bolezni, ki so ene izmed najpogostejših kroničnih bolezni pri pediatrični populaciji. Raziskave so bile klinično usmerjene z namenom razvoja boljših diagnostičnih možnosti za zgodnjo prepoznavo bolnikov z različnimi sistemskimi imunskimi boleznimi in prepoznavo bolnikov s sistemskimi imunskimi boleznimi, ki imajo dolgoročno slabši izhod bolezni ter vpliv različnih terapevtskih intervencij na dolgoročni potek. Ad 1. Raziskovalni projekt je pomembno prispeval k opredelitvi kliničnih manifestacij pri otrocih z antifosfolipidnimi protitelesi ter razjasnitvi patogeneze antifosfolipidnega sindroma. Na področju sistemskega lupusa eritematozusa pri otrocih smo dodatno opredelili znotrajcelične STAT1 in STAT5 signalizacijske poti v limfocitih T, ki so pomembne za njihovo homeostazo in delovanje. Rezultati naših raziskav nakazujejo potencialne nove tarče za bolj specifično in manj toksično zdravljenje SLE in APS npr. z inhibitorji kinaz. Ad 2. V prospektivni, longitudinalni raziskavi smo opredelili dolgoročno varnost in učinkovitost cepljenja proti gripi pri zdravih osebah in pri skupini otrok z juvenilnim idiopatskim artritisom na imunosupresijskem zdravljenju. Z raziskavo smo pridobili z dokazi podprte podatke, ki so pomembni tako za znanstveno kot tudi javno razpravo o vlogi cepljenja proti gripi. Ad 3. V raziskavi smo ugotovili nove podatke glede nastanka in lastnosti protiteles proti biološkim zdravilom, ki se uporabljajo za zdravljenje revmatskih bolezni pri otrocih. Prisotnost protiteles proti biološkemu zdravilu je vplivala na farmakokinetične lastnosti in učinkovitost zdravljenja. V tem delu raziskovalnega projekta smo določiti tudi genetske označevalce presnove metotreksata in opredelili njihov vlogo kot napovednih dejavnikov za oceno učinkovitosti in toksičnosti zdravljenja otrok z juvenilnim idiopatskim artritisom. Ad 4. V multicentrični raziskavi, ki je bila objavljena v reviji Science, smo opredelili novo obliko primarne imunske pomanjkljivosti, ki jo povzroča mutacija v genu PIK3CD in je povezana s povečano kinazno aktivnostjo p110? proteina. V tem delu raziskovalnega projekta smo opravili tudi podrobno analizo demografskih in kliničnih značilnosti pri nejvečji do sedaj objavljeni seriji bolnikov z avtoinflamatornimi boleznimi. Z raziskovalnim projektom smo ugotovili tudi izvirne podatke o prevalenci, kliničnih in genetskih značilnostih bolnikov s periodičnimi vročinskimi sindromi, posebej familiarno mediteransko vročico, iz držav centralne in JV Evrope.
Pomen za razvoj Slovenije
Raziskovalni projekt je bil klinično usmerjen z namenom izboljšanja zdravstvenega varstva vključno z razvojem novih kliničnih in laboratorijskih diagnostičnih protokolov ter bolj usmerjenega zdravljenja sistemskih avtoimunskih bolezni. Rezultati naših raziskav so pripomogli k boljši diagnostični prepoznavi pediatričnih bolnikov s različnimi sistemskimi imunskimi boleznimi že zgodaj v poteku bolezni in k prepoznavi terapevtskih možnosti, ki bodo izboljšale dolgoročno prognozo teh bolnikov. Podrobnosti so navedene v točki 9.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2011,
2012,
2013,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2011,
2012,
2013,
zaključno poročilo,
celotno poročilo na dLib.si
