Projekti / Programi
Razvozljavanje bioloških omrežij
| Koda |
Veda |
Področje |
Podpodročje |
| 1.07.01 |
Naravoslovje |
Računalniško intenzivne metode in aplikacije |
Algoritmi |
| Koda |
Veda |
Področje |
| B110 |
Biomedicinske vede |
Bioinformatika, medicinska informatika, biomatematika, biometrija |
| Koda |
Veda |
Področje |
| 1.01 |
Naravoslovne vede |
Matematika |
bioinformatika, računska biologija, teorija grafov, kompleksna omrežja, biološka omrežja, geometrijski grafi
Raziskovalci (9)
Organizacije (1)
Povzetek
Zadnji tehnološki dosežki v eksperimentalni biologiji so omogočili zbiranje izredne količine novih podatkov o genskih in proteinskih interakcijah. Smiselna ureditev teh podatkov je najbolj pereč problem sodobnih znanosti o življenju.
Kompleksne sisteme genov ali proteinov lahko ustrezno prikažemo kot omrežja, katerih povezave med biomolekulami predstavljajo njihove medsebojne interakcije. Da bi lahko razumeli delovanje bioomrežja, je treba proučiti in kvantificirati njegovo topologijo.
Moje trenutne raziskave se osredotočajo na razvoj novih metod za analiziranje topologij bioomrežij. Pristop k delu temelji na ideji, ki jo predstavlja t.i. graflet, ki ga definiram kot majhen, povezan podgraf omrežja. Grafleti omogočajo kvantificiranje lokalne topologije okoli vozlišča, pri čemer graflet posploši klasično stopnjo vozlišča. Izračun pogostosti pojavljanja grafletov podaja izjemno občutljivo statistično karakterizacijo lokalne strukture omrežja ter omogoča merjenje razlik med omrežji.
V zadnjih nekaj desetletjih je analiza genskih zaporedij omogočila nesluten napredek na področju razumevanja bioloških sistemov. Moji preliminarni rezultati vendarle kažejo, da lahko z raziskovanjem topologije bioomrežij s pomočjo na grafletih osnovanih metod, pridobimo nove informacije, ki jih ni mogoče pridobiti s tehnologijami sekvencioniranja. Zlasti smo uspeli pokazati povezavo med lokalno topologijo okoli izbranega proteina v omrežju proteinske interakcije, in biološko funkcijo tega proteina ter njegovo vpletenostjo v patološki proces.
Med drugim moji zadnji raziskovalnimi izsledki zajemajo algoritem za vključevanje splošnega omrežja v nizkodimenzionalni Evklidski prostor. Kot sem uspela pokazati, se na globalni ravni oblikovanje bioomrežij preko modela geometrijskega grafa veliko bolj sklada z empiričnimi podatki kot pri običajno uporabljenem (brezstopenjskem) “scale-free“ modelu.
Ti spodbudni rezultati kažejo, da bi lahko napredek na področju analize omrežij in grafično-teoretičnega modeliranja bistveno pripomogel k razumevanju bioloških sistemov in njihovega delovanja ter posledično pripomogel k izboljšavam pri zdravljenju. Namen pričujočega projekta je bistveno razširiti rezultate mojega preliminarnega dela, in sicer v smeri razvoja in testiranja novih računskih orodij za analizo topologije omrežij. Specifični cilji projekta so zato:
zasnova novih grafično-teoretičnih algoritmov za analiziranje topologije omrežij, tako na lokalni kot tudi globalni ravni; slednje bo vključevalo tudi metode za napovedovanje novih povezav v omrežjih;
analiza novih bioloških podatkovij; tu se posebej navezujem na biotehnološko podjetje DiaGenomi, ki je partner pri projektu;
izdelava in proučitev 'omrežja bolezni', katerega vozlišča predstavljajo bolezni, povezave pa kažejo na skupne celične vzroke za nastanek bolezni;
uporaba zasnovanih orodij nad nebiološkimi omrežji, zlasti na socialnih omrežjih;
objava razvitih orodij v obliki prosto dostopnih programskih knjižnic.
Pričujoči projekt se začenja na edinstveni točki v znanstveni zgodovini, kjer lahko razvoj teoretičnih metod analize omrežij neposredno in hitro prispeva k razumevanju bioloških sistemov, to pa lahko posledično vodi v izboljšave na področju zdravstvenega managementa. Zelo verjetno je, da bodo rezultati tega dela vplivali na področja, ki presegajo okvire biologije, biomedicine in računalništva - ravno kvantificiranje topologije ali katerega koli omrežja v realnem svetu sta namreč bistvena za razumevanje delovanja omrežja ter za oblikovanje strategij njegovega nadzora.
Pomen za razvoj znanosti
Znanost o omrežjih se je razvila skozi integracijo teorije grafov in analize socialnih omrežij ter s pomočjo nedavnih empiričnih spoznanj univerzalnosti v realnih kompleksnih sistemih. Paradigma kompleksnih omrežij ponuja elegantno pot za študij naravoslovnih, družbenih in tehnoloških sistemov, ki so sestavljeni iz množice medsebojno povezanih elementov. Dvajseto stoletje je bilo predvsem redukcionistično, medtem ko se danes soočamo s porastom raziskovanja fenomena emergentnosti. Zdi se, da mnenje Stephena Hawkinga, da je “enaindvajseto stoletje stoletje kompleksnosti” sodi natančno v ta kontekst. To narekuje, da področje kompleksnih omrežij ostaja dinamična znanstvena domena. Ta projekt je prispeval konkretne premike tako v bioinformatiki, kot v znanosti omrežij nasplošno. Spodaj navajamo glavne metodološke in tematske prispevke k znanosti: METODOLOŠKI PRISPEVKI K ZNANOSTI Sistematično smo analizirali obstoječe metode za primerjavo omrežij (ki delujejo brez uporabe algoritmov za poravnavo omrežij). To smo storili z merjenjem natančnosti vsake metode, v smislu, kako dobro posamezna metoda identificira skupine (klastre) topološko podobnih pod-omrežji. S testiranjem na sintetičnih in realnih omrežij iz različnih področij smo pokazali, da GCD ostaja najbolj natančna metoda, hkrati pa tudi najbolj robustna na šum ter računsko najcenejša. Zgradili smo veliko heterogeno omrežje, ki predstavlja integrirane biološke podatke iz različnih podatkovij. V teh omrežjih so vozlišča bio-entitete kot so bolezni, geni ali genske relacije, med tem ko povezave predstavljajo njihove odnose in združenja. Preko tega okvirja smo smo pridobili nadaljnje razumevanje, kako se bolezni povezujejo med seboj. Razvili smo statistični okvir, ki omogoča boljše razumevanje odnosa med topologijo in funkcijo bioloških omrežij, in ohranjanje tega odnosa med biološkimi vrsti. Z uporabo stopenj grafkov za predstavljanje strukture omrežja okoli proteinov v PIN in v ontologij genov naš okvir označuje statistično pomembne odnose topologija-funkcija za določene vrste, in razkriva funkcije, ki so ohranjene med različnimi vrstami, ki smo jih poimenovali topološko ortologne funkcije. TEMATSKI PRISPEVKI K ZNANOSTI Interaktom (nabor vseh celičnih interakcij) človeka postaja bolj gost in popoln, zahvaljujoč rastu razpoložljivih eksperimentalnih podatkov. Opravili smo analizo naraščanja proteinskih omrežij človeka v zadnjem desetletju, in potrdili, da dodatni podatki omogočajo boljše razmerje signala in šuma v interaktomu. Iskali smo nove povezave med boleznimi na podlagi iskanja povezav med geni, vpetimi v te bolezni. Uporabili smo podatke iz štirih javno dostopnih baz in sistematično ocenjevali združenja bolezni. Naše delo temelji na merjenju korelacij med boleznimi, ki jih najdemo v skupnih funkcijah, ali topoloških podobnosti med molekularnimi omrežij.
Pomen za razvoj Slovenije
Glavni pomen tega projekta za Slovenijo je v razvoju sodobnih (računalniških) metod za analizo podatkov o kompleksnih bolezni, kar pelje k boljšim metodam konkretnega zdravljenja teh bolezni. V Sloveniji se je namreč za določena bolezenska stanja že poskušalo vpeljati napovedne modele na podlagi specifičnih mutacij in določenih kliničnih podatkov, ki pa se žal niso izkazali za najbolj primerne. Z uporabo matematičnih in računalniških pristopov tega raziskovalnega projekta smo že odkrili nove potencialne biomarkerje, ki so sedaj v fazi preizkušanja. V naslednjih letih pričakujemo tudi nadaljnji razvoj v tej smeri. Bolj specifično, metode, ki so bile razvite, pripomorejo k odkrivanju novih biomarkarjev za specifično bolezen oz. bolezensko stanje. Za veliko bolezni so danes že poznane določene mutacije, ki so značilne za to bolezen in določene mutacije, ki lahko pri pacientu napovedo odziv npr. na zdravljenje (farmakogenomika). Z zmožnostjo integarcije zelo različnih podatkovnih baz ter specifičnih že poznanih biomarkerjev pa lahko za določeno bolezen odkrijemo nove potencialne biomarkerje. Le ti nam tako lahko povečajo napovedno moč dosedanjih pristopov, ali pa celo odkrijejo nove biološke poti, ki imajo pomen pri razvoju določeni bolezni. Posledično lahko odkritje take nove poti vodi v razvoj novih zdravil. Po drugi strani je študij kompleksnih omrežij študij sveta v katerem živimo – družba ni nič drugega kot omrežje posameznikov. Zato je naravno pričakovati, da so naša znanstvena prizadevanja povezana s trenutnimi družbenimi in ekonomskimi potrebami. Rezultati našega dela bodo imeli vpliv na vrsto ekonomskih sektorjev, vključujoč visokotehnološka podjetja s področij biotehnologije, farmacije in komunikacij, ki jih je v Sloveniji kar nekaj. Na področju računskega družboslovja bodo naši rezultati zanimivi predvsem za načrtovalce javnih politik in širšo javnost, saj se bodo dotikali socialnih fenomenov, ki nam bodo pomagali bolje razumeti družbeno dinamiko. Poleg golega znanstvenega prispevka bodo naši rezultati dolgoročno vplivali na razvoj Slovenije. Interdiciplinarno delo in organizacija znanstvenih dogodkov bo krepila našo mednarodno povezanost, ki trenutno obsega sodelovanje z Oxford University, Harvard University, UCL, Boston University University of California Santa Barbara, National University of Singapore, East Chine University of Science in Tokyo University. Pomemben del našega dela vključuje izmenjavo mladih raziskovalcev, kar bo pripomoglo ne le k bogatenju znanstvene misli pri nas, pač pa tudi k izmenjavi idej z mednarodnim okoljem. Posledično se bodo s tem povečale možnosti za nove EU projekte ter s tem dotok novih sredstev v državo.
Najpomembnejši znanstveni rezultati
Letno poročilo
2013,
2014,
2015,
zaključno poročilo
Najpomembnejši družbeno–ekonomsko in kulturno relevantni rezultati
Letno poročilo
2013,
2014,
2015,
zaključno poročilo
